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数千年以来，天花到处肆虐逞凶，造成了大量的人口死亡和不幸，中国人也深受其害。唐宋以来，中国的天花发病人数逐渐增多。15世纪之后，由于交通的便利，人员来往更加频繁，天花开始在中国广泛流行。因此，关于天花的记载，史书上也就逐渐多了起来。
在关于天花是从哪里传入中国的问题上，医史界一直有着不同的看法，有人认为这种瘟疫是从西域传来。也有人认为，它是来自中国的邻邦——古代的印度。在古籍的记载中，从马援“击虏”那时候起，来自交趾的天花开始在中原传播开来。有人推测，当时，有一支敌军入侵南阳，守城的士兵奋勇抗击，经过几天几夜的激战，终于把敌军击退，并抓获了大批俘虏。可是没多久，俘虏中的一种疾病就开始流行开来，这就是天花。到了唐朝和五代时期，被人们称为“豌豆疮”的天花，开始出现在文人墨客的文章和诗篇中。
医学界普遍认为：葛洪对天花疾病症状和治疗药方的记述，迄今为止，是中国医学史上的第一次。根据葛洪《肘后救卒方》中记载，天花是“建武中于南阳击虏所得，乃乎为虏疮”。葛洪大约生于晋代太康四年，也就是公元283年。因为他著有《肘后救卒方》三卷和《玉函方》百卷，而成为中国著名的医学家。
因为天花是由战场上的俘虏带来，所以称它为“虏疮”。据史书记载，征侧、征贰一呼百应，先后攻下“六十余座城池”，然后自立为王，南疆动荡的告急的文书，很快就送到了汉光武帝刘秀的手中。刘秀不仅勃然大怒。于是，以骁勇善战著称的马援，被朝廷拜为“伏波将军”，负责率领大军挥师南疆讨平叛乱。
当时，南方被许多人视为“不毛之地”，那里气候炎热潮湿多雨，遍地都是毒雾瘴气。行军作战异常艰苦。建武十八年，马援率领大军在崇山峻岭中行军上千里，终于赶到了目的地，并迅速地平定了叛乱，第二年就将征侧、征贰抓获斩首。从此，伏波将军的大名，从此在南方流传下来。
建武二十年，公元44年，马援班师凯旋。回朝之后，在清查军队人数时，才发现几乎有近一半的官兵因为瘴疫而死亡。而大多数学者认为，当时的“瘴疫”，主要是指天花。
根据《五代史补》记载，五代时期，有一个神童名字叫陈黯，陈黯才思敏捷，聪明过人。不幸的是在他十三岁的时候，染上了天花，痊愈之后，脸上留下了点点瘢痕。有人认为：陈黯诗中的后两句：“天嫌未端正，敷（fu一声）面与装花。”即隐含着“天花”之名。
到了北宋之初，天花开始以“痘疮”为名。从这时开始，中医把“痘疮”归属到“小儿科病类”。有人推测，在宋代，天花主要侵袭的对象是儿童，而成人已经具备了免疫力。
明代医学家万全也认为：痘疮，是马援南征交趾时带回中原。葛洪在《肘后救卒方》中，明确提到“虏疮”是汉军在“南阳”的战斗中，从俘虏中传染。而交趾的地理位置，远在在中国的南方，为此，有的学者作了认真的考证后指出：葛洪《肘后救卒方》中的“南阳”是笔误。它实际上所指的应该是中国南疆的交趾。因此，在中国古代的一些著述中，在谈到天花的源流时，都认为马援南征交趾，把天花最早带入中原的说法可信。
明代医学家万全在《痘疹世医心法》中记载：“嘉靖甲午年（1534年）春，痘毒流行，病死者什之八、九。”
生活在唐代，出身官宦世家的王焘，经过数十年努力，编纂而成的医学巨著《外台秘要》中记载：天行发“斑疮”，须叟遍身，皆戴白浆。被金代皇帝赐予“高尚”先生的名医刘完素，在他的医书中曾经这样写道：“小儿‘疹痘’未出，误以热药发汗，致使阳热转甚，则重密出不快，多至黑陷而死……”
出身世医之家的明代著名儿科医生万全，在他所著的《家传痘疹心法》中说道：“痘本胎毒，俗名天疮，虽疠（li四声）气之传染，实杀机之显彰……”虽然，中国历代的各类著述中，在记录天花这种疾病时，所用的名称不尽相同，但从书中所描述的症状来看，确属天花无疑。
晋代医学家葛洪于公元303年著的《肘后救卒方》一书，人们发现书中有这样的文字：“比岁有病时行，乃发疮头面及身，须臾周匝，状如火创，皆载白浆，随决随生，不即治，剧者多死。治得差者，疮癜紫黑，弥岁方灭，此恶毒之气”。
对于不幸感染上天花的人，《肘后救卒方》中记录的治病药方是：“取好蜜通身上摩。亦可以蜜煎升麻，并数数食。又方，以水浓煮升麻，绵沾洗之，若酒渍弥好。但痛难忍。”
中国中医研究院中国医史文献研究所研究员郑金生：“这两个方，第一方的意思是，取好蜜，通身涂抹，或者用蜜去煮升麻，然后频繁地饮服。第二个方的意思是，用水去煮升麻，并且，用棉蘸上药液涂抹疮面，当然，如果用酒去浸渍升麻是更好，但是这会引起剧烈的疼痛，令人难忍。”
《肘后救卒方》里，还有许多关于疫病预防的内容。
天花作为一种瘟疫，严重摧残着人类的生命。巨大恐惧感，激发了古人对超自然力量的信仰。面对天花的无情侵袭，中国的有识之士并没有把防治天花的梦想，寄托在痘神身上，古代的医学家为征服天花，进行着各式各样的努力和探索。中国的痘神就应运而生。根据《三教九流搜神大全》记载，中国的痘神姓张名健，是唐代武则天时代的一位官员。
公元609年，武则天登上皇帝的宝座之后，生活也变得放纵起来，她为了满足自己的享乐，开始在全国选美少年充斥后宫。据说，张健被指派负责这项工作。但张健不愿看到众多的英俊少年被摧残，于是，他冒着生命危险，想出了一个对付武则天的办法。张建以现在是天花流行，很多都长了麻子，无人应征。那么民间为了感谢张建，用这种办法避免自己的子弟进宫，所以就给他立祠来祭祀他，玉皇大帝就封他为痘神，这就是中国痘神的来历。
于是，在“以毒攻毒”理念指导下，一种大胆而有效地人痘接种术，开始出现在古老中国的大地上。
采用改进了的种苗，预防天花的效果在清代郑望颐在《种痘方》中指出：过去，医师种痘若是能达到百分之八、九十的成功，人们则称为太平痘。……如今，要是为一百个小儿种痘，假设其中损伤四五个，则必然要惩罚种痘的医师……以上的话反映了当时的情况：治疗天花，要求种痘的失败率不能高于5%，否则，种痘医师就可能丢掉饭碗。但是，假如没有“熟苗”，也可以使用“时苗”进行人痘接种，但是必须严格把关。
乾隆十七年，清政府组织太医院编纂（zuan3）的大型医学丛书《医宗金鉴》里面这样记载：“选时苗的惟一标准是区别痘苗的顺与不顺……顺的痘苗，苍蜡光泽，肥大厚实，可以收而用之——对于那些没有把握的时苗，宁愿不用。也不能滥用，种痘者千万谨慎。”此外，古代的医师们还发明了用稀释的痘疮浆液，来作为种苗使用。
据记载，清代初期，安徽安庆有一位世代行医的张姓医师，沿袭人痘接种已有三代。他采取的方法是：采取患天花儿童的痘浆，贮藏于专门的小瓶内。（埋在土里待用），使用时将所贮藏的痘浆稀释，用来染衣物，并让小孩穿上。据说穿上这样的衣服三天之后，小孩全身便会有痘疹萌芽，十日之后，痘疮就逐渐萎缩，被接种的人也就痊愈了。
但是，在《医宗金鉴》里面，却对使用痘浆接种的方法持反对态度，这是什么原因呢？
张志斌：“那么在《医宗金鉴》里头呢，它是主张用水苗法，但是，它特别反对的是痘浆法，为什么呢，这里头，其实，因为这是一本钦定的医书，它流传着一种儒学的，这样一种仁慈的这样一种观点，它认为你用痘浆，你就得去割破小儿的痘疮，你才能取取得那个痘浆。所以在割破痘疮这个过程，就对小儿造成了一种损伤，那么这种损伤是非常不仁慈的做法，所以它反对这个痘浆法。”
既然人痘接种可以有效地预防天花，那么，它是什么时候在中国出现的呢？
有的学者认为，明代隆庆年间，也就是公元1567年至1572年间，宁国府太平县天花流行，当地的医师们便开始了人类历史上最早的人痘接种。
俞茂锟书中提到的宁国府太平县，就是今天的安徽省黄山市。据说，消息传到了北京紫禁城隆庆皇帝的耳朵里，种痘的医师还受到了他的嘉奖。
有的学者不同意这种观点，他们认为，在中国，人痘接种的历史要久远得多。根据是，1713年，一个叫朱纯嘏（gu三声/）的医师在他著《痘疹定论》一书中，记载的一个故事：
宋真宗赵恒在位时，宰相王旦一连生了几个子女，不幸都死于天花。待到老年他又得了一个儿子，取名王素。王旦担心这个儿子再遭天花残害，于是召集许多医师商议防治痘疮的方法。有人说，四川峨嵋山有一个“神医”能接种人痘预防天花，王旦听后心中大喜。
峨眉山神医为王素种痘的故事，是目前发现的中国典籍上最早的种痘记载。
但是，也有的学者认为，此说缺乏旁证，不能光凭朱纯嘏的记载，证明中国在宋代就已经发明了人痘接种术。
还有的学者认为，早在中国的唐朝时代，就已经出现了人痘接种。
董玉山在《牛痘新书》中有这样写道：“考世上无种痘，诸经唐开元间，江南赵氏，始传鼻苗种痘之法……”
有人认为，不能单凭这段文字，确定在唐朝的开元年间，也就是在公元713年至741年，中国就已经发明了种痘术。
但是，也有的学者以《千金要方》为依据，推测唐代已经出现了人痘接种。
唐代医书《千金要方》中介绍：“治小儿身上有赤黑疵（ci1声）方：针父脚中，取血贴疵上即消”；“治小儿疣（you2声）目方：以针及小刀子决目四面，令似血出，取患疮人疮中汁黄脓傅之”。
因此，有人认为，既然唐代人已经懂得了“以毒攻毒”的道理，那时就有可能出现了人痘接种术。只不过，那时种痘只是在民间秘密流传，没有公布于世。
面对肆虐的天花，中国古代的医师们。一直采取了冷静而科学的态度。
他们潜心著述立说，探索种痘之法，一些预防天花的医学著作相继问世。
天花，一种传入中国的瘟疫，不但造成了流行和泛滥，同时也激发了古代医学家的灵感和智慧，在“以毒攻毒”的思想指导下，中国人发明了人痘接种术。
法国哲学家伏尔泰，这样赞扬人痘接种：“我听说一百年来，中国人一直就有这样的习惯；这是被认为全世界最聪明、最讲礼貌的一个民族的伟大先例和榜样。”
人痘接种使千千万万的人们，免除了天花的威胁和侵害。它的发明，同活字印刷、造纸术、火药、指南针四大发明一样，是中国人民对人类的伟大贡献。
人痘接种，实际上是采用人工的方法，使被接种者感染一次天花。
但是，这种早期的种痘术，所使用的都是人身上自然发出的天花的痂，人们把它叫做：“时苗”。由于时苗的毒性很大，在当时，就是最著名的医师，在接种时，也不能百分之百的保证被接种者的生命安全。
当中国古代医师们发现由于时苗毒性太大，而造成被接种者死亡之后，他们总结出了两条经验：一是不能用自然之痘作为种苗，也就是不能用时苗接种。二是以使用痘痂为主。以往用痘浆接种的方法被逐渐淘汰。
同时，古人还总结出，人痘接种必须要用“种苗”，而种苗还要经过“养苗”、“选炼”，使之成为“熟苗”以后才能使用。古人采取的这种通过连续接种，和选炼减低痘苗毒性的方法，是合乎现代科学原理的。据说，当时不少精明的医师家里，都保存有这种安全性很高的种苗，而它的的价格，也是出奇的昂贵。
我国发明的人痘接种法，归纳起来分为以下四种：
人痘接种法之一。取天花患儿贴身内衣，给健康未出痘的小儿穿着二三天，以达种痘之目的。一般在着衣九至十一天时始发热，为种痘已成，此法成功率低。若成功者，发热、出痘证候较缓，不致发生危险。
人痘接种法之一。取天花患儿的新鲜痘浆，以棉花蘸塞入被接种对象的鼻孔，以此引起发痘，达到预防接种的目的。因本法需直接刺破儿痘，病家多不愿接受，故在古代亦较少用。
痘接种法之一。取天花痘痂研极细末，置曲颈根管之一端，对准鼻孔吹入，以达种痘预防天花的目的。一般至七日而发热，为种痘已成。此法以其简便而多用，但因苗入刺激鼻粘膜，鼻涕增多，往往冲去痘苗而无效，后多不用。
人痘接种法。取痘痂20-30粒，研为细末，和净水或人乳三、五滴，调匀，用新棉摊薄片，裹所调痘苗在内，捏成枣核样，以线拴之，塞入鼻孔内，12小时后取出。通常至七日发热见痘，为种痘成功。此法为我国古代人痘接种法中效果最好的。可达到预防天花的目的，即便发病，亦可起到减轻病情，避免产生危重的病情。
上述四种方法，痘衣法和痘浆法比较原始，旱苗法和水苗法都是用豆痂作为痘苗，虽然方法上比痘衣法和痘浆法有所改进，但仍是用人工方法感染天花，有一定危险性。后来在不断实践的过程中，发现如果用接种多次的痘痂作疫苗，则毒性减弱，接种后比较安全。清代的《种痘心法》中说：“其苗传种愈久，则药力之提拔愈清，人工之选炼愈熟，火毒汰尽，精气独存，所以万全而无害也。”这种对人痘苗的选育方法，完全符合现代制备疫苗的科学原理。它与今天用于预防结核病的“卡介苗”定向减毒选育、使菌株毒性汰尽、抗原性独存的原理，是完全一致的。4种种痘方法，其中，以水苗法最佳，旱苗法其次，痘浆法危险性最大。
中国的人痘接种术为阻止天花在中国的传播起到一定预防作用，对此法国哲学家伏尔泰曾给予高度评价。他在《哲学通信》中写道：“我听说一百年来，中国人一直就有这种习惯（指种人痘）。这是被认为全世界最聪明、最讲礼貌的一个民族的伟大先例和榜样。”人痘接种术的预防效果，不仅使中国人受益，而且引起其他国家的注意与仿效。1688年，俄罗斯首先派人到中国学痘医，这是文献记载的最先派学生到中国学习种痘的国家。1744年，中国医生李仁山到达日本长崎，将中国的人痘接种术首次带到日本。1763年，在朝鲜人李慕庵的信札中记载了中国的人痘接种术。1790年，朝鲜派使者朴斋家、朴凌洋到中国京城，回国时带走大型医学丛书《御纂医宗金鉴》，书中《幼科种痘心法要旨》介绍了种人痘的方法和注意事项。后来，朴斋家指派一乡吏按照书中的方法试种人痘，获得成功。
丝绸之路是中国沟通世界的交通要道，中国医学很早就传到阿拉伯地区。人痘接种法就是先传到阿拉伯，后又传到土耳其的。1721年英国驻土耳其公使夫人蒙塔古在君士坦丁堡学到种人痘，并将这种方法带回英国，以后人痘接种法又从英国传到欧洲大陆，甚至越过大西洋传到美洲。18世纪后半期，人痘接种法在上述地区已普遍施行，甚至还出现了专门以种人痘为职业的医生（当时种人痘者不一定都是医生）。
人痘接种术还成为18世纪中叶美国人夺取战争胜利的有利保证。
有资料统计，战争中死于枪弹的人数远远低于死于疾病的人数，而天花是美国军队中发病率最高、死亡人数最多的一种疾病。1776年美国人亚当斯在费城发出绝望地感叹：“天花呀天花，我们能对你做些什么呢？我只祈求在新英格兰的每个城市里都开办种痘医院（指种人痘的医院）。”同年，沙利文将军在给华盛顿总统的一份报告中说：“我们无法执行任务，因为某些军团内，士兵全部患天花病倒了。”从这些事件中可以看出，直到18世纪，天花肆虐仍使人恐怖，人痘接种术成为这一时期人们对抗天花的主要手段。
人痘接种法的发明，有效地保护了我国人民的健康，而且很快传播到世界各地。清康熙二十七年（公元1688年），俄国医生来到北京学习种人痘的方法，不久又从俄国传至土耳其，随即传入英国和欧洲各地。18世纪中叶，人痘接种法已传遍欧亚大陆。人痘接种法的发明，是我国对世界医学的一大贡献。
1796年英国人琴纳发明了牛痘接种法，1805年传入我国。因为牛痘比人痘更加安全，我国也逐渐用种牛痘代替了种人痘，并改进了种痘技术。
