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1979年，考入解放军艺术学院表演系。
1983年，毕业于解放军艺术学院戏剧系，毕业后分配到新疆乌鲁木齐军区话剧团任演员。
1985年，首次在电影《二子开店》中参加演出。
1995年，因成功拍摄《无悔追踪》而走红。
1987年，调到北京军区战友话剧团。
1990年，刘佩琦在《女模特风波》中扮演一个大学生。
1991年，刘佩琦抓住了与张艺谋合作的机会，在影片《秋菊打官司》中出演了只有7场戏的小角色。
1994年，刘佩琦又凭借其在电影《二嫫》里的表演在洛加诺国际电影节上获得四项奖项。
1996年，刘佩琦又在《离开雷锋的日子》中扮演撞死雷锋的乔安山，该片创下当年票房纪录，此外刘佩琦还参加拍摄了《无悔追踪》等大量电视剧。
1996年，调入中央实验话剧院（中国国家话剧院），国家一级演员。
1997年，刘佩琦调到了中央实验话剧院，妻子孟天骄也从总机班调到了北影画报社，他们的事业也渐有起色。
2000年，刘佩琦与斯琴高娃、雷恪生，三位老戏骨合作出演《大宅门》，饰演三爷。
2001年，与尤勇、陈瑾等人主演的电视剧《大法官》，在剧中出演了一位处世不乱、内功深厚的很会做官的法院院长--陈默雷。
2002年，主演电视剧《团圆两家亲》，在片中刘佩琦、吕丽萍分饰男女主角，剧中他们扮演多年前的恋人，偶然的重逢不免让他们陷入了感情纠葛，而王刚在剧中是半路上杀出个程咬金，对“洋”味十足的面包房女老板吕丽萍情有独钟，于是土里土气的饺子馆老板刘佩琦心生醋意，一段啼笑皆非的故事就这样开始了。
2003年，刘佩琦将一改以往的小人物形象，在电视连续剧《强制执行》中出演法院院长白天。2003年与宁静、萧蔷等主演电视剧《大马帮》，饰演杨正才。
2004年，出演著名导演袁军导演的电视连续剧《红色娘子军》，饰演反面角色南霸天并与殷桃、王伟等主演合作。
2008年，主演电视剧《天下兄弟》，在剧中刘佩琦出演一个农民，有3个儿子。儿子的扮演者分别是聂远、吴健、董勇。聂远和吴健演的还是双胞胎。
2011年，主演电视剧《杨善洲》，饰演只为公家办事、不顾自家苦乐的“公家老爸”。
2012年，主演电影《雨中的树》，饰演程世新。2012年刘佩琦、沈丹萍领衔主演的电影《咱们的工会主席》，主演刘佩琦在桂林与王远文共同上班、下班，进企业、下车间，体验了工会主席的真实生活。
2013年，首次担任导演兼主演拍摄大型温情励志剧《幸福相依》，剧中斯琴高娃、祝希娟、雷恪生、王茜华等人的鼎力加盟，为该剧增色不少。同年，出演导演郭宝昌执导的话剧版《大宅门》，饰演让人又爱又恨的三爷白颖宇；4月刘佩琦在厦门拍唯美暖情剧《心肝宝贝》，并于剧中饰演严父，对纯朴的前女婿李冬阳颇为严苛。同年，刘佩琦与李雪健、陶慧敏共同主演家庭伦理剧《有你才幸福》，饰演康老师。
2014年，刘佩琦与陈道明、巩俐等主演张艺谋执导的电影《归来》；3月与刘劲、刘之冰、聂远等主演型革命战争题材电视剧《掩不住的阳光》，饰演曾山。
2017年，参演由李小璐、张译携手演绎的都市情感剧《守护丽人》播出，饰演张译的父亲陈跃进；4月16日，参演刘进执导的年代剧《白鹿原》，在其中饰演“白鹿原”的精神领袖“朱先生”；8月4日，由其领衔主演的战争史诗电影《龙之战》上映，他在片中饰演民族英雄冯子材，并凭借该角色获得第20届上海国际电影节-电影频道传媒关注单元最受传媒关注男主角奖；8月30日，参演近代传奇女性大剧《那年花开月正圆》，剧中饰演周老四。
2018年，加盟根据天下霸唱同名小说改编的冒险题材悬疑励志剧《天坑鹰猎》，剧中饰演“老洞狗子”；同年8月14日，由宋祖儿、徐海乔主演古装电视剧《夜天子》在腾讯视频播出，在剧中饰演宋祖儿的父亲夏老爹；10月31日，由杨阳执导、根据猫腻同名小说改编的古装励志玄幻剧《将夜》在腾讯视频上线，剧中刘佩琦饰演知守观观主陈某；
2019年，2019年中央广播电视总台春节联欢晚会，刘佩琦与刘劲、李光洁朗诵《可爱的中国》。同年，刘佩琦主演养老题材电视剧《幸福院》，剧中饰演退休后老有所乐，有儿子、有孙子的于老乐。10月18日，由刘佩琦等主演的《订亲》宣布定档11月8日。同年，出演革命历史题材电视剧《掩不住的阳光》。
2020年，主演家庭都市剧《嗨，什刹海》。5月1日，参加央视五一晚会，于马少骅、吴京安、侯勇、倪大红、刘劲共同演绎了一首诗朗诵《向胜利进军》。5月26日，参演的年代传奇励志剧《塞上风云记》在中央电视台电视剧频道黄金档播出，刘佩琦在剧中饰演瞿大宅。9月8日，由其主演的爱奇艺独播剧《一剪芳华》圆满杀青。9月19日，主演的大型史诗电视剧《红旗渠》在林州开机。10月，担任第27届华鼎奖专家评委会评委。
2021年，参演电影《秀水泱泱》，在剧中饰演老李。
雪中悍刀行2021饰演李义山导演宋晓飞主演张若昀、胡军
什刹海2020-07-10饰演庄为天导演付宁主演曹翠芬、连奕名
谷文昌2020-03-01饰演谷文昌导演吴子牛主演刘晶晶、雷恪生、奚美娟
幸福院2020-02-07饰演于老乐导演海顿主演李光复、王丽云、曹力
将夜2018-10-31饰演知守观观主陈某导演杨阳主演陈飞宇、宋伊人
天坑鹰猎2018-08-30饰演老洞狗子导演成志超主演文淇
夜天子2018-08-14饰演夏老爹导演陈皓威主演徐海乔、宋祖儿
那年花开月正圆2017-08-30饰演周老四导演丁黑主演孙俪、陈晓、何润东
白鹿原2017-4-16饰演朱先生导演刘进主演张嘉译
不能没有家2015-03-16导演孙滔主演闫学晶、宋佳伦、乔振宇
我和我的小姨子们2015导演成柯主演马睿、邢宇菲、傅艺伟
《红色娘子军》2014饰演南霸天导演袁军主演殷桃
守护丽人2014饰演陈跃进主演李小璐、张译
《掩不住的阳光》2013饰演曾山导演陈健主演刘劲
进错门的女人2013饰演刘长生导演谢晓睸主演刘骐、田丽、方青卓
有你才幸福2013饰演康老师导演王瑞主演李雪健、陶慧敏、徐百卉
心肝宝贝2013饰演汪父导演汪群雅主演赵锦焘、黄曼、何泓姗
看守所2012导演程东海主演苏瑾、戴晓军、王晶
暗渡2012饰演胡德甫导演李强主演于滨、颜丹晨、李雯雯
我的极品老妈2012饰演方建国导演彭芾主演斯琴高娃、王姬、李肖宁
第九个寡妇2012饰演孙怀清导演黄建勋主演叶璇、李东学、方慧
你是我的艳阳天2012导演王瑞主演李雪健、陶慧敏
我的传奇老婆2012饰演肖国松导演游达志主演王挺、崔波、李立群
光荣大地2011饰演来路导演齐星主演巍子
独立纵队2011饰演宋兴武导演王响伟主演王新军
新乌龙山剿匪记2011饰演田大榜导演刘光主演秋瓷炫
旗袍旗袍2011饰演屠先生导演苏崇福主演侯勇、申军谊
杨善洲2011饰演杨善洲导演张绍林主演丁柳元
大宅门19122011饰演白颖宇导演郭宝昌主演陈宝国
秀水泱泱2021导演李克龙主演邵兵
龙之战2017-08-04饰演冯子材导演高峰主演曹云金、罗昱焜
归来2014饰演刘同志导演张艺谋主演巩俐、陈道明
警察故事20132013饰演方警官导演丁晟主演成龙、刘烨、景甜
雨中的树2012饰演程世新导演尹力主演王志飞
我的军号2011饰演刘广顺导演韦廉主演宋笠娜
建党伟业2011饰演辜鸿铭导演韩三平主演刘烨
大太阳2010饰演石大川导演杨亚洲主演倪萍
5颗子弹/仁枪2007饰演狱警老马导演萧锋主演姜武
2003第51届西班牙圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳男主角奖和你在一起（获奖）
2017第20届上海国际电影节-电影频道传媒大奖最受传媒关注男主角奖龙之战（获奖）
2016第8届澳门国际电影节最佳男配角奖上海王（获奖）
2007第26届中国电影金鸡奖最佳男主角奖五颗子弹（提名）
2002第22届中国电影金鸡奖最佳男主角奖和你在一起（提名）
1997第17届中国电影金鸡奖最佳男主角奖离开雷锋的日子（获奖）
2018第17届中国电影华表奖优秀男演员奖龙之战（提名）
2003第9届中国电影华表奖优秀男演员奖和你在一起（获奖）
1997第3届中国电影华表奖优秀男演员奖离开雷锋的日子（获奖）
2019第17届百合奖评委会特别表彰龙之战（获奖）
2013第17届北京影视春燕奖最佳男配角奖古村女人（获奖）
2008第5届中美电影节中国大陆杰出演员奖古村女人（获奖）
1997第7届上海影评人奖最佳男演员奖离开雷锋的日子（获奖）
1997第6届中国电影表演艺术学会金凤凰奖表演学会奖离开雷锋的日子（获奖）
2019-1-12018国剧盛典改革开放四十周年经典人物角色（获奖）
刘佩琦演戏时没有一点马虎。他以其演技和实力，从无名到知名演员（网易娱乐）。
刘佩琦也是个极其细心的人（南方网）。
在生活中又是个特别节省的人，但对父母对孩子，都特别特别大方（天骄评价）。
