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杨开慧1901年出生于湖南省长沙县板仓。其父杨昌济是闻名三湘的学者，他思想先进，杨开慧虽为女儿身，但父亲也为她取了名、字、号。1904年，杨昌济怀着救国救民的抱负，远涉重洋去留学，杨开慧在母亲向振熙的抚养下度过了童年。
1908年，杨昌济从国外来信，嘱咐杨开慧的母亲一定要送开慧上学，随后杨开慧破例进入长沙第四十初级小学，在当时的板仓女孩子还没有上学读书的先例，杨开慧开了风气之先成为该校第一批女学生，也是班上年龄最小的学生。杨开慧在杨公庙小学读了三个学期后，转到离板仓五里路的储能学校。辛亥革命发生后不久，杨开慧回家动员不识字的妈妈也进学校读书，便和妈妈一起转到离家20多里的衡粹女校，妈妈读实业班，她读附设小学班，母女同校读书一时被传为佳话。后因衡粹女校要迁到长沙，杨开慧又转到麻林桥附近的县立第一女子高校，一直读到毕业。
1913年，杨昌济从国外归来，任教于长沙湖南省立第一师范。杨开慧跟随母亲陪伴从国外留学回湘的父亲，从乡下到长沙大鹅塘居住。杨昌济以渊博的学识和高尚的品德吸引着向上有为的学生，毛泽东、蔡和森、萧子升等经常去杨家向老师请教各种救国救民的大道理。正是在这其间，杨开慧第一次见到毛泽东。从迁居长沙到杨昌济病逝，杨开慧没有再进入学校，一直在家里由父亲指导自学。当毛泽东等来家向父亲请教时，她总是搬一条小凳坐在旁边，听他们谈论治学、做人之道，研讨朝代兴衰，探寻救国救民真理。毛泽东和杨开慧日渐熟悉。
1918年6月，杨昌济应聘为北京大学教授，举家北迁。同年秋，为了组织新民学会会员赴法勤工俭学，毛泽东第一次来到北京，前去看望老师杨昌济并在杨家小住，并经恩师介绍，在北京大学图书馆任助理员。毛泽东虽是暂住杨家，小师妹和他接触的机会却多了，毛泽东每天清晨起来坚持洗冷水澡锻炼身体，而且寒冬腊月都是这样坚持着，这也使得杨开慧从内心深处对他产生了一种敬佩，正是这时毛泽东和杨开慧开始相爱。
1919年12月8日，毛泽东率驱张（敬尧）代表团第二次到了北京，也住在杨家。不久，杨昌济染病，杨开慧日夜侍于病榻之侧，并为父亲读书读报。每期《新青年》是必读之书，从这里，杨开慧汲取了许多新思想新道德。
1920年1月，杨昌济不幸病逝，北京和长沙的教育界都为杨昌济开了追悼会，毛泽东以半生半婿的身份参加守灵，帮助料理后事，父亲病逝后杨开慧随母亲、哥哥回湖南。
杨开慧回到长沙，得到父亲生前好友的关照，在李淑一父亲的帮助下进入教会学校福湘女中读书，和后来成为柳直荀烈士夫人的李淑一住在同一寝室。杨开慧在校期间不做礼拜，破坏校规，还经常出去搞学生运动，奔走于各校组织讲演队走上街头，宣传学联的主张。因此不久被保守的福湘女中开除。
1920年8月，毛泽东在长沙成立了文化书社，杨开慧得知书社缺经费后，还回家动员母亲把父亲去世时亲友们送的奠仪金，拿出一部分来支持毛泽东，同时她还参加了书社的工作。
1920年9月，杨开慧串联了福湘、周南两女校的5名女学生，毅然进入岳云男子中学，成为全省男子中学中第一批女学生。在湖南教育界、学界就妇女教育问题展开热烈讨论，“男女同校”成为讨论中的热门话题。要开风气之先，需有勇敢者带头，需要非凡的魄力和胆识。杨开慧想进男校，和毛泽东商量，毛泽东非常支持。
1920年冬，杨开慧加入中国社会主义青年团，成为湖南第一批团员。这年年末，她与毛泽东结婚。
1921年夏，毛泽东同何叔衡一起，赴上海参加中国共产党第一次全国代表大会。1922年初，杨开慧加入中国共产党。以党龄而论，杨开慧在女性中仅次于北大的缪伯英（何孟雄之妻），共产党第二个女党员的身份。中共“一大”后，毛泽东建立了中共湘区委员会，任区委书记，杨开慧负责区委的机要和交通联络工作，成了毛泽东的得力助手。他们把家安在了长沙市郊外清水塘22号，这也是区委所在地。她经常往来于文化书社、船山学社等党的秘密联络点，传送党的文件和指示，协助毛泽东收集资料，抄写文稿，同时照料毛泽东的生活起居，使他有精力从事日益繁重的革命工作，杨开慧当时把她母亲也接来跟着住在一起。
1922年，毛泽东创办了湖南青年图书馆，杨开慧主持图书馆的一切事务。同年10月，杨开慧生了第一个孩子，取名毛岸英。杨开慧一边带孩子，一边协助毛泽东工作。1923年4月，毛泽东到上海党中央工作，任中共中央组织部长。同年11月，次子毛岸青在板仓家中出生。1924年，杨开慧带着岸英和岸青两个孩子也来到了上海，并同向警予一起去纱厂组织女工夜校，为此还专门学习用上海话讲课。
1925年2月，随毛泽东回到韶山开展农民运动，协助毛泽东创办农民夜校，在农民夜校担任教员。她不仅一直照顾丈夫生活并带孩子，也帮助联络同志，还帮毛泽东找资料、抄写文章。
同年12月，离开韶山转往广州协助毛泽东收集、整理资料，编写文稿，负责联络工作。
1926年，随毛泽东在广州开展革命工作。
1927年初，毛泽东对湖南农民运动进行考察，杨开慧把大量的调查材料进行分类整理，工整地抄写下来。3月，毛泽东《湖南农民运动考察报告》在中共湖南区委机关报《战士》上首次刊登，里面也凝聚了杨开慧的心血。同年4月，三子毛岸龙在武昌出生。
“八七”会议后，毛泽东潜回湖南，赶到板仓看望在此隐蔽的妻子和三个孩子，又在杨开慧陪伴下潜入长沙，住进了岳父留下的那座挂着“板仓杨”匾额的房子。毛泽东日夜进行暴动的准备，杨开慧则照料着丈夫的生活。8月底，毛泽东去指挥秋收起义，行前嘱咐杨开慧照顾好孩子，参加一些农民运动。杨开慧给丈夫带上草鞋，要堂弟杨开明送一程，并叮嘱毛泽东最好扮成郎中（医生）。这次话别，是这对夫妇的永诀。
此后，杨开慧独自带着孩子回到长沙板仓开展地下斗争。面对严重白色恐怖，在与上级组织失去联系的情况下，杨开慧参与组织和领导了长沙、平江、湘阴等地武装斗争，发展党的组织，坚持斗争整整3年。
1930年，红军两次攻打长沙。湖南军阀何键把对朱、毛红军的仇恨都发泄到杨开慧身上。他出了1000银元的赏格捉拿杨开慧。杨开慧在群众的掩护下，几次都逢凶化吉躲过了敌人的追捕，但在同年10月24日，杨开慧潜回板仓看望母亲和孩子，被军阀密探发现后被逮捕。
1930年11月14日，杨开慧于浏阳门外识字岭英勇就义，年仅29岁。
在江西指挥红军反“围剿”的毛泽东得知杨开慧牺牲的消息，寄信给杨家说：“开慧之死，百身莫赎。”
解放后，毛泽东仍常怀念杨开慧。1957年，他给故人柳直荀的遗孀李淑一回信时，写下了《蝶恋花·答李淑一》，第一句就是“我失骄杨君失柳”。对女子的称呼本应用“娇”字，当年推荐杨昌济去北京大学任教的章士钊曾“骄杨”当作何解，毛泽东则说：“女子为革命而丧其元（头），焉得不骄？”
杨开慧隐蔽于板仓老家时，1928年10月曾写《偶感》诗一首，五十多年后修缮故居时才得发现。诗中虽有别字漏字（特用括号标出），对丈夫的思念却凝聚纸上：
天阴起溯（朔）风，浓寒入肌骨。
念兹远行人，平波突起伏。
足疾可否痊？寒衣是否备？
孤眠（谁）爱护，是否亦凄苦？
书信不可通，欲问无（人语）。
恨无双飞翮，飞去见兹人。
兹人不得见，（惘）怅无已时，
良朋尽如此，数亦何聊聊。
念我远方人，复及教良朋。
心怀长郁郁，何日重相逢。
2015年，美国达特茅斯大学癌症研究中心高级统计分析员李忠泽意外发现美国耶鲁大学神学院图书馆收藏着杨开慧1921年发表的三篇短文，揭开了一些不为人知的故事，也指出有关杨开慧及其父杨昌济的研究中几个广泛流传的疑似谬误。
耶鲁大学图书馆珍藏福湘杂志
2012年，李忠泽得知美国耶鲁大学神学院图书馆收藏着两份关于福湘女校的史料，立即与他们联系。当他看到两页样件后发现其中一个是1921年6月出版的福湘杂志时，便不假思索地购买了两份史料的影印版。年代久远，纸质变脆易碎，在李先生的请求下，图书馆工作人员破例将杂志拆开，逐页扫描。这一期的福湘杂志由享誉三湘的福湘国文教师李肖聃作序，他在序中说，在民国八年（1919年）福湘女校“初出季刊一册”，民国九年（1920年）“更议年出一册，易名杂志”，即在1920年福湘出版了改名为福湘杂志的年刊。到了民国十年（1921年），福湘杂志“又循例印行”，也就是李忠泽购买的这期年刊。
杨开慧三篇短文重现
这期杂志刊登了许多名人学生时代的文章，其中有刘湘英（1921年福湘毕业校友，又名刘韵仙，后任新加坡“南洋女子中学”校长）和范琯（1922年福湘毕业校友，福湘抵制日货、宣传爱国的十人团团长，曾与李淑一、杨开慧一起参加爱国活动，后在福湘女校工作）写的两篇文章。李淑一（李肖聃的女儿，1920-1923年在福湘国英算专修班学习，杨开慧的同学，雅礼中学校友柳直荀的夫人）写的十四首短诗和游赞真（后为燕京大学新闻系系主任梁士纯的夫人）写的三篇文章。
万万没有想到的是，里面竟然收录了杨开慧写的三篇短文，它们分别是《致某公书》、《随感录》和《先父事略》。
迄今为止，除了1982年在修缮杨开慧烈士故居时发现的七篇写于1928-1929年间的手稿（由湖南省博物馆收藏）及1990年再度修缮房屋时发现的第八篇写于1930年的手稿（由长沙市博物馆收藏）之外，还未见到过她在1921年公开发表的这些文章。
写信给长辈，探讨社会责任
杨开慧的第一篇文章是《致某公书》，这是一封写给杨昌济所“敬爱之友”的一位长辈的信，字里行间充满了对他的无限敬意。她首先阐述了对人生意义的思考，特别是对良心的理解，并针对当时的南北政府进行了精辟的分析，进而对这位长辈为和平而奔走的举动产生了疑惑，希望长者能够指点，并期望他能够通过自己的力量影响世界。杨开慧觉得，良心的力量像太阳一样大、光像太阳一样亮，人们的活动所表现出来的就是“良心之光也”。同时，她呼吁，一切有良心的人应该积极发挥他们的作用，有责任扫除黑暗使其变成一个充满光明的世界。
最后，杨开慧请长者考虑她父亲“殷勤书致丈者”中的“垂死哀痛之言”，做到“超然远引，图自立之道”，远离军阀、官僚和政客，“当筑屋于磐石之上，不当卜居沙土之中”。
遗憾的是，文章从头至尾都没有提到这位长辈的名字。但李忠泽发现，杨开慧这篇短文最后所用词句，引用了其父杨昌济给章士钊信中的原话。另外，杨昌济说“近曾写信与行严（章士钊）”，而之后不到三个月就去世了，这与杨开慧所提到的她父亲在去世前曾给长者写信这件事是吻合的。因此，这位长者应该是杨昌济的同乡、挚友、曾担任过南北和谈的南方代表——章士钊。
杨开慧的第二篇文章《随感录》开头就指出：“静，非合人生之意义也。人者，动物也”，阐明好动是人的天性和美德。她指出当时的学校最大的一条弊端就是“功课繁多，使吾人无活动之时”。她认为，有了强壮的身体，心力也随之加强，精力才能充沛，而精力充沛的人没有不聪明的。反之，身体不强壮，什么事也做不成。“杨开慧的这段话，对当今教育仍然有很强的现实意义。”李忠泽说，时下不少学校受片面追求升学率、重智力轻体育，学生的体育活动时间远远不够，青少年缺乏锻炼、营养过剩，身体怎么可能强壮？从以上两篇短文可见，虽然杨开慧当时年仅20岁左右，但她不仅文学水平较高，而且见解深刻。
饱含深情，回顾父亲生平
杨开慧的第三篇文章是《先父事略》。据推测，这篇文章应该是写于1920年1月至1921年6月之间。文中饱含深情地描述到，杨昌济小时候就十分聪明，尤以擅长诗文对联出名。杨昌济八岁时丧母，从小跟随父亲读书，在十四岁时不幸丧父，“至此遂无师焉”。由于他天性好学，失去了老师之后，仍然每天勤奋读书，终于在十九岁时考上秀才。杨昌济孝敬父母，爱护哥哥、姐姐，关心子女，同时也十分尊敬他的夫人向振熙和嫂子，外出游览时总是带上全家人一起分享快乐。杨昌济一生中有执着的信念。当他32岁决定出国留学时，面对哥哥等人的劝阻，他斩钉截铁地说：“如不能成行，则吾精神生活已告灭绝，实等于死”。十年后即1913年从德国归国时，面对友人劝说他在生活条件好的北京工作时，他表示：“誓必居长沙五年，教育青年！”杨开慧的这篇文章披露了一些现存杨昌济研究中从未提及的细节，充分反映了他是一位品德高尚的伟大教育家。
三篇短文澄清了一些疑似谬误
1977年，湘潭市总工会翻印的包括杨开智所写的《忆杨开慧烈士》和湖南师范学院编写组创作的《开慧传》的书中写道：“当时李肖聃先生主编的福湘校刊上，发表了杨开慧的《呈某世伯的一封信》等文章。”另外，1979年出版的《杨开慧烈士传略》中也写道：“在《湖南通俗日报》和福湘的校刊上，她发表了《向不平等的根源进攻》、《呈某世伯的一封信》的战斗檄文，用尖锐泼辣的笔触，畅快流利的白话，猛烈抨击封建礼教和封建道德……”以上两本书是不少后来关于杨开慧文章的重要参考书目。
然而，李忠泽认为杨开慧并没有在福湘校刊上发表过题为《呈某世伯的一封信》这篇文章，虽然它与《至某公书》标题意思相近。这些作者很可能没有看过原稿，以讹传讹。最后，这期《福湘杂志》载有三篇而不是两篇杨开慧写的文章，所以文中所提及的“杨开英还将一期载有开慧两篇文章的福湘校刊送给了毛主席”也是不准确的。
此外，杨开慧的第三篇短文《先父事略》还澄清了杨昌济研究中的一些谬误：有些文章说杨昌济的父亲先去世，后来母亲去世，而这篇文章清楚地说明了他“八岁丧母、十四岁丧父”。有些文章和著作，包括萧子升的书在内，说杨昌济毕业于英国的爱丁堡大学（TheUniversityofEdinburgh），这篇短文证明了他毕业于英国的阿伯丁大学（UniversityofAberdeen），获得文学学士学位。
杨开慧纪念馆副馆长刘向上表示：“杨开慧牺牲早，留下来的史料少。由于当时白色恐怖严重和杨开慧的特殊身份，她写的东西发表不了，先前的几篇手稿都是藏在她家故居的墙缝里。这次李先生发现了杨开慧公开发表的三篇短文，进一步印证了青少年时期的杨开慧既温柔贤淑，孝敬父母，又积极进取，敢于冲破传统束缚，勇立时代潮头。同时也充实了杨开慧精神的思想内涵，向后人展示了一个更真实更感人的名门闺秀杨开慧。”
当年到过毛泽东家的一些人回忆称，杨开慧从外表看是位很文静、贤惠的女子，见到外人言语也不多。但从她留下的信稿和表现看，其内心世界丰富，意志异常坚强。
杨开慧受到父亲的教诲和环境影响，有许多自由，解放的新思想。在20世纪20年代，堪称社会上少有的蔑视封建习俗的思想解放的女性。这不仅体现为自由恋爱、不举行婚礼便组成家庭，更重要的在于她跟随毛泽东走上革命道路，在共产党正式建立的几个月后便加入。她为革命不惜牺牲，也不仅是忠于爱情，更主要体现为信仰坚定。从政治角度上讲，这位站在时代前列的女性，确实无愧于“骄杨”之称！
2001年，时任人大副委员长彭佩云在杨开慧诞辰100周年纪念会上评价说，杨开慧烈士是中国共产党创建时期最早的优秀党员之一，是中国妇女解放运动的倡导者和实践者，无论在革命蓬勃发展的时期，还是在白色恐怖的岁月，她都以满腔的热情，追随毛泽东同志致力于民族独立和人民解放事业，直到生命最后一刻。在她被捕以后，面对敌人的严刑拷打和威逼利诱，她大义凛然、从容就义，表现了一个共产党员的气节。
杨开慧受“忠厚传家久，诗书继世长”家风熏染，有良好品德，是一个孝敬父母，关心他人，忠厚传家的好女儿；青少年时期，是一个聪慧、刻苦、多思、朴素的好学生；还是一位忠贞爱情的好妻子；是一个大爱无疆，忠义教子的好母亲！杨开慧不仅因为是革命的英勇烈士、毛泽东的忠贞的妻子而深受中国人民的敬仰，也因身为“忠烈为民的好学生、忠义教子的好母亲”而备受当地居民的颂扬。
2009年9月10日，杨开慧被评为“100位为新中国成立作出突出贡献的英雄模范人物”。
