1921年家乡遇水灾,随母亲到上海。找到在一家小油厂做工的父亲,一家人在沪西一个贫民窟里住下。后在上海日商内外棉九厂、七厂当工人;1924年夏,参加了中国共产党在上海举办的工人夜校的学习和沪西工友俱乐部的活动,成为了俱乐部的积极分子;1925年2月,参加了工人纠察队和罢工鼓动队,在这场斗争中加入了中国共产党。
1925年5月15日,为抗议日商纱厂资本家撕毁与中国工人达成的协议,顾正红带领工人群众冲进工厂与之交涉,被日商举枪威胁。当顾正红的大腿被击中时,他振臂高呼:“工友们,团结起来!”当再次中弹时,他抓住树杆,号召工人继续斗争,当连续中弹并被刀猛砍后昏迷,同年5月16日,因伤势过重,抢救无效而牺牲。
1925年5月16日,因顾正红的牺牲,沪西日本纱厂2万多工人,发表宣言,宣布罢工,呼吁各界人民支持和援助工人斗争。上海学生首先走上街头,工商业界也纷起声援。24日,上海各界在闸北潭子湾举行公祭顾正红烈士万人大会。28日,中共中央召开紧急会议,决定发动群众举行反帝示威。随后,罢工斗争迅速成为著名的"五卅"反帝爱国运动。
建国后,上海市建立顾正红烈士纪念馆,上海国棉二厂为顾正红烈士建了塑像。烈士家乡建立了顾正红纪念馆,1958年成立人民公社时,将烈士家乡正式命名为正红公社。2001年滨海县区划调整,由正红、獐沟、陈铸三个乡镇撤并成立新的正红镇,其出生地所属村、组分别被命名为正红村、正红组。
顾正红故居位于滨海县正红镇正红小街东南约2公里篆河边上的正红村境内。原故居座北朝南,三间茅屋,木质门窗,占地面积28.7平方米,中间是带有正门的“堂屋”,两侧是“厢房”。虽经多次维修,但最终还是倒塌了。
1998年5月,江苏省人民政府拨出专款,于同年8月在原地按原貌将故居修复。现故居为土坯墙上披麦秸,面阔三间11米,进深4.8米,檐高1.96米,脊高3.95米。室内陈列着顾正红烈士生前用过的桌椅、床铺及其他遗物,墙上悬挂着烈士青少年时代的遗像和烈士当年率领工人群众同日本资本家斗争的珍贵照片。
故居门前为平地,有一花池,花池中镶嵌着1995年由江苏省人民政府颁布、盐城市人民政府立的一块大理石碑,顾正红烈士故居为江苏省文物保护单位,2010年6月被命名为滨海县爱国主义教育基地,2011年11月被命名为盐城市爱国主义教育基地。