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明万历十一年（1583年）进士，授南京工部主事，后任兵部郎中。十八年，出任福州太守。二十三年，任重庆太守。时播州宣慰使杨应龙谋反，王士琦单骑前往招抚，事平，升四川按察副使。
万历二十六年（1598年），任山东参政，与总兵刘綎从经略邢玠出兵抗倭，竭力主战。栗林一战，倭寇被困10余日，求救于头目平义智。王士琦为防两支倭寇会合，一面以水师伺于海，一面亲率陆军急夺险地曳桥，斩首数百，乘胜入城。平义智与中路石曼子，被陈璘水师拦击，陈璘焚倭将小西行长船百余只，杀石曼子。小西行长乘隙率余部逃脱。王士琦又约城陷降倭的朝鲜官员郑六同为内应，焚烧火药库接应，明军多路出击取胜。
事平，升河南左布政使。以后，出任山西右布政，巡视冀北至云中；又任山西左布政，兼领冀北军防。万历四十四年（1616年），升右副都御史，巡抚大同。王士琦久镇云中，严守北疆，处理边疆事务，刚柔相济，威信素著。在任期间，边境平靖。万历四十六年（1618），奉调巡抚江南，未行，以积劳疾深，卒于山西。
从历任的官职来看，王士琦干过工部主事、兵部郎中、知府、按察副使、布政、最后做到右副都御史巡抚大同。他一度在云中，得到“有边才”的赞誉，大约朝廷也是看到了他的善于治军和与异族周旋，才调他赴朝抗倭的吧。
对于王士琦人们最集中称道，且又有正史记载的事迹，是他在入朝之初，驻节全州，刘綎军进攻失利，军心动摇；在危机关头，他挽狂波澜于即倒。《明史·刘綎传》称：“监军参政王士琦怒，缚其中军，綎惧，力战破之”。在关键时刻扭转了战局，这才有以后克粟林、夺曳桥的胜利。
著有《封贡纪略》、《三云筹组考》，记安攘、封贡、军实、险要等事及守边经验。另著《东征纪略》等。
黄仁宇先生著《万历十五年》，开头说：“当日四海升平，全年并无大事可叙”，这种平静，其实正隐伏着内忧外患的危机，五年后即万历二十年，日本的关白（摄政）丰臣秀吉大举入侵朝鲜。
丰臣秀吉代表了日本封建主和商人向外扩张的利益，且正是荡平国内诸侯，一统日本，锋焰正炽的时候。日本十八万大军从釜山登陆，一路势不可挡，陷王京，占平壤，朝鲜八道几尽全没。朝鲜国王向大明天子告急，朝廷震惊。年底，以宋应昌为经略，李如松为东征提督，率部大举援朝，二十一年二月拿下平壤，扭转了朝鲜战局。丰臣秀吉一边假意言和，一边命部队留在釜山，且暗中增兵，待明朝军队撤走，却于二十五年二月，再度举兵十四万卷土重来。这一次明朝派邢玠率兵援朝。到二十六年二月，集结了刘綎所率川军，陈璘所率广军，邓子龙所率浙直军，并原驻的麻贵、董一元两军，开始了与日军的生死决战。
当时有一位深怀韬略的将领，虽不在主将名单之上，却在战场上起着威慑和主心骨的作用，这就是监军参政王士琦。
几年前，过访临海博物馆丁伋先生，聊起王士琦，丁先生示以他的《王士琦抗倭援朝功绩考述》一文的稿样，又有一份据《章安王氏宗谱》整理出来的王士琦抗倭援朝史料。这对研究当时那一场抗倭战争，提供了第一手的资料。王士琦不仅有勇有谋，文才武略，实乃慷慨悲之士，他在军中和朝鲜军民的心目中，威望远在刘綎、陈璘二将之上。虽然如此，他却不肯居功，这一点从他在国内并不著称，而在朝鲜则享誉隆重的情况，也可以反映出来。当然，封建时代，李广难封之类，并不少见。
渡鸭绿江援朝时，王士琦击楫啸歌，誓捐七尺，实有当年祖逖的英风。渡江那一天，风平浪静，晴空万里，同行的人都觉得是个好兆，倭寇。从全州向南原进发后，忽有朝鲜军飞骑报信，告知泗州方面作战失利。泗州与南原离得很近，朝鲜居民得知泗州败绩，争相逃匿，使南原成了一座空城。王士琦的随行们哭着劝他退守全州。在这种时刻王士琦的一举一动都会影响全军士气。他神气镇定，态度坚定地说：日寇能到南原，就不能到全州吗？两军对垒，作为监军的先走了，军队还能有斗志和战胜的勇气吗？今天只以死报国，谁再有异议，立斩。当晚传令，第二天早上大张旗鼓，向南原挺进，朝鲜居民见到这阵势，又纷纷回到了南原，军心稳定，斗志昂扬。
粟林之战，和海上制敌，表现了王士琦的足智多谋，粟林的地形易守难攻，外围有丘陵山冈，粟林则丛菁蔽日，我军稍有行动就被躲在暗处的日寇发现。王士琦以诱敌之法，调出了敌军，然后焚粟林，夺曳桥，直逼日军老巢，使之溃不成军。
援朝决定性的胜利是在朝鲜南海面上与日军的决战。我军水陆攻敌，王士琦以为强攻之下，日寇有可能困兽犹斗，定计令水兵撤出一面，敌援师果然突入，有战船千艘；士琦命用火攻，日军几至被全歼，这次海上大战的场面，不下当年赤壁鏖兵。战役中明军老将年逾七十的邓子龙，朝鲜杰出将领李舜臣战死。
在班师回朝之际，发生了许多感人的情景，据《章安王氏宗谱》所记：“士女老幼争以壶浆劳师，欢呼加额，引裾随行”。“问候之使，接踵于途，复恭走数十里，迎宴江浒，称觞献颂。”“先生既奏肤功，召还振旅，仆夫在路矣，属国君臣把袂而趑趄，士庶卧辕而流涕，若有不容一日舍先生去者”。
朝鲜朝野出于对王士琦的景仰，要为他“勤金石而垂丹青，在全州立《去思碑》作为纪念。”
有关抗倭援朝战争胜利的原因，有不少说法。《明史》认为万历二十六年朝鲜战争的结束，是因为丰臣秀吉的病死导致了战争的结束。我过去读历史，教课书使用翦伯赞主编的《中国史纲要》，书中把胜利的原因归于“朝鲜人民的坚持抗战。而明军的两次援助，也起了重大的作用”。这显然是由毛泽东人民战争思想的观点得出的结论。白寿彝主编的《中国通史》，对这一战争的描述亦不多，基本沿用《明史》的观点，且认为这场战争消耗了明朝的国力，对以后它的逐渐衰落有一定影响。而临海博物馆丁伋先生在《王士琦抗倭援朝功绩考述》一文中则认为，王士琦指挥下的刘綎、陈璘两军力战大败日军，使其伤了元气，实已没有再战的能力，又加上丰臣秀吉的死，这才使战争告一段落。明朝军队的战而胜之是主因。事实上在最后的决战之前，日军方面已经得知丰臣秀吉死去的消息，并没有放弃进攻。这一观点尚属以前未曾有人提出来的，我以为更接近于史实。
王士琦在这场战争中起到了举足轻重的作用，功不可没；而这种作用和功绩却未被载入史册，被更多的人所重视。其人已逝，往事如烟，然而在他的家乡临海，人们依然在怀念和纪念着他，朝鲜人民也并没有忘记他的功德。1953年金日成首相访华时，提到过王士琦；上个世纪九十年代，韩国代表团访华时，也对王士琦援朝抗倭的事迹交口称赞，表达了敬仰之情。