平定岭南
八岁丧父,受母叶氏严格教育,自小喜欢读书,又善击剑。
元至正元年(1341年),为河源县务副使,后转为淡水盐场管勾。时中原兵荒马乱,波及岭南,他弃官归家,组织地方武装,保卫乡里。
至正十四年(1354年),东莞人王成、陈仲玉叛乱,何真率兵平叛,又攻打惠州,驱逐元朝叛将黄常,杀惠州人王仲刚,占据惠州和循州,以功授惠州州判。不久,升为惠阳路同知、广东都元帅,守惠州。
至正二十三年(1363年),南海人邵宗愚攻陷广州,大肆焚掠。何真率军收复广州,擢升广东分省参政、资善大夫,历任广东分省右丞、资德大夫、江西福建行中书省左丞,守广州。
至正二十五年(1365年),邵宗愚再次攻陷广州。赣州人熊天瑞引舟师数万,欲图何真,何真迎战于胥江,击退熊天瑞。何真再次攻打王成,诛杀陈仲玉而王成只能固守。
至正二十七年(1367年),复围王成,王成被部下暗杀,沿海叛乱纷纷投降。
何真平定叛将马丑寒之乱,击败邵宗愚,再次收复广州,以功授荣禄大夫、右丞。其时明军已平江西、浙江、福建等省。何真加紧练兵,招贤纳士,统辖了岭南大部分地区。有人劝他效法赵佗,割据岭南,独立称王,被他杀了,以示无二心。累进资德大夫、行省左丞。
归顺大明
明洪武元年(1368年)二月,明太祖朱元璋命廖永忠为征南将军。廖永忠至福州,致书何真,劝其归顺。何真知元朝大势已去,便复书廖水忠,表示归顺之意。三月,廖永忠师至潮州,何真派都事刘克佐到军门,呈上关防印信,表列郡县户口及兵马钱粮,以示归降明朝,得到明太祖赐诏书褒奖,擢升江西行省参知政事。
洪武三年(1370年),改任山东行省参政。
洪武四年(1371年),奉命返回广东,收集旧卒。事竣,仍莅山东。洪武九年(1376年)致仕。
洪武十三年(1380年),请求让其子何贵参侍东宫,何贵就任北城兵马指挥。
洪武十四年(1381年),大军征云南,命何真与何贵负责后勤供给,开拓道路,设置驿站。大军还师,升任山西右布政使。
洪武十六年(1383年),再次致仕。奉命与何贵前往广东收集土豪10623人,还朝后何贵任明威将军、镇南卫指挥佥事,侄子何润、何弼、何敬任军校,数十人任管军百户。洪武十七年(1384年),奉命再次前往广东收集旧卒。
洪武十八年(1385年),调任浙江布政使。洪武十九年(1386年),升任湖广左布政使。
洪武二十年(1387年)八月,第三次致仕,封东莞伯,食禄一千五百石,禄及后世,给予铁制符券以作凭证,赐钞万贯,赐第京师。
洪武二十一年(1388年)三月,何真去世,终年67岁,明太祖亲为文祭悼,命在朝百官素服三日,以侯礼葬京师城南八里冈,复赠侯爵,谥“忠靖”。
何真为人宽厚,好儒术,与宋濂、方孝孺等人颇为投契。政令风行,以惠州城西私第为义祠,私田百余顷为义田,兴办义学。惠州方山西麓建有东莞伯祠以祀之。