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1980年8月13日，何明翰出生于江苏如皋，曾在安定小学和如皋中学念过书。在南通航运学校（现为南通航运职业技术学院）就读期间，偶然的一次上海之行，被一个拍广告的导演相中，拍完广告后，导演觉得他形象不错，建议他尝试去考艺术类院校。
从南通航院毕业以后，何明翰准备回如皋找一份交通方面的工作，按照父亲的意愿还打算报考公务员。但何明翰考虑再三决定报考上海戏剧学院，考中后成了上海戏剧学院的一名学生。上学期间何明翰就已接了很多广告：现代汽车、芬达、麦当劳、西门子手机、清嘴含片……最多的时候一天拍了8条广告，别人都称他“广告小天王”。
2002年，何明翰在读大二时，与保剑锋、倪景阳合作出演了校园青春偶像剧《十八岁的天空》，饰演三年八班的学生徐天祥，而这也是他的首部影视剧作品。
2004年，出演叶伟民执导的爱情喜剧片《炮制女朋友》，而这也是他的首部电影作品。
2005年，与车晓、涂黎曼合作出演悬疑刑侦剧《红罂粟Ⅱ》；同年，出演夏钢执导的家庭情感剧《亲情树》，在剧中饰演雨欢的男友罗宁。
2007年，主演陈胜利执导的家庭伦理剧《女儿我该怎么爱你》。
2008年，搭档习雪主演家庭温情剧《百媚千娇》。
2009年，在剧情片《明天》中饰演帮助女友小云戒毒的何一凡；5月，与陈浩民、穆婷婷合作出演古装神话喜剧《新济公活佛》；7月，出演古装神话剧《天师钟馗》，饰演龙太子龙剑；同年，何明翰还与陈乔恩、赵丽颖、冯绍峰合作出演了都市情感剧《佳期如梦》，在剧中饰演阮江西的疯狂爱慕者李鼎。
2010年，客串张嘉倪、张丹峰主演的时尚爱情偶像剧《丝丝心动》；随后，主演唐天华执导的青春网络剧《青春日记》，饰演典型的经济适用男靳家琛。2011年，与邱心志、韩庚、田亮合作出演历史题材电影《第一大总统》，饰演孙中山的武官马湘；同年，与靳东、蒋欣、陈龙合作出演战争情感剧《箭在弦上》，饰演擅长透甲箭的徐锦川。
2012年，主演的农村情感剧《生死依托》在央视一套播出，饰演富有正义感的律师王大伟；9月，参加广东卫视娱乐互动类节目《挑战名人墙》的录制；同年，主演悬疑年代剧《假面》。
2013年，与李幼斌、李菁菁、齐溪合作主演家庭伦理剧《爱的保镖》，饰演落魄贵公子林一浩，而这也是他与李幼斌的第二次合作；随后，与阿雅、张馨予、刘凡菲合作出演爱情喜剧片《粉红女郎之爱人快跑》。
2014年，何明翰第二次参加广东卫视娱乐互动类节目《挑战名人墙》的录制；同年，第三次与李幼斌合作，主演见义勇为题材剧《别让我看见》在央视一套播出，饰演刘玉生的得意门生李凯，而这也是何明翰首次出演警察形象的角色，该剧收视率在同时段第一。
2015年，与李小璐、贾乃亮合作出演的悬疑励志轻喜剧《煮妇神探》播出，该剧在浙江卫视同时段以及网络点击率第一；8月，主演的近代传奇抗战剧《刀光枪影》播出，饰演江湖侠客任非常；10月，出演谢律执导的都市时尚爱情剧《定制幸福》；12月，与王雷、李小萌、周奇奇合作出演年代抗战爱情剧《爱人同志》，在剧中饰演心中有爱又有志向的军官袁昌；同年，出演年代抗战剧《双枪》，饰演游击队长向前进。
2016年，主演青春校园题材电影《给19岁的我自己》，在片中饰演为人踏实，性格憨直的王子喻；11月22日，他与李幼斌、李立群、史兰芽主演的商战情感剧《活法》播出，饰演为江源复仇的狱友张深；11月25日，与邱心志、唐艺昕主演的古装轻喜剧《上错花轿之三嫁奇缘》播出，在剧中饰演江南才子陈继儒；同年，他还主演了年代战争剧《十个连长一个班》，并在剧中饰演亦正亦邪的国军军官曾悦丰。
2017年，与徐百卉、李建领衔主演家庭情感剧《我的仨妈俩爸》，饰演对爱执着的石英；2月，在年代战争剧《铁血荣耀》中，饰演机智、勇敢，重情重义的射击高手袁向辰；4月，参加江苏综艺频道的娱乐互动节目《荔枝朋友圈》的录制；随后，与闫妮、文章合作出演的年代传奇剧《一步登天》在横店开机；5月，主演的都市偶像爱情网剧《总裁误宠替身甜妻》上线，在剧中饰演霸道总裁顾西城；8月，与陈伟霆、马思纯联袂主演的都市刑侦剧《橙红年代》开机，他在剧中饰演奋战在人名公安事业最前线的刑侦队长韩进。
2018年，何明翰与陈晓、景甜合作主演都市公路悬疑爱情剧《一场遇见爱情的旅行》，在剧中饰演勇敢追梦的富二代楚之翰；8月，与苗圃合作出演年代悬疑剧《冬蛾》，在剧中饰演沈安铁路侦察员韩立冬。
2019年，何明翰主演顾晶执导的都市情感剧《小怜与格尔》在安徽合肥正式开机。
2020年，主演的反特悬疑剧《破局1950》在央视八套播出；9月26日，主演电影《出发！第一书记》上映，饰演书记张浩明；10月4日，何明翰主演的电视剧《大农商》在静宁县正式开机；12月18日，出演的脱贫攻坚题材电视剧《金色索玛花》登陆CCTV-1黄金档。
金色索玛花2020-12-18饰演日火导演欧阳奋强主演徐百慧、尹铸胜
最美逆行者2020-9-17饰演柴桑导演巨兴茂、殷飞、张萌、邹曦主演陈数、王志飞等
清平乐2020-04-07饰演王拱辰导演张开宙主演王凯、江疏影
破局19502020-01-01饰演韩立冬导演何涛主演苗圃
明天，会更好2020饰演夏天导演顾晶主演柴碧云、李倩、何明翰、邵峰
良辰好景知几何2020饰演沈宴清导演钟澍佳主演窦骁、陈都灵
一场遇见爱情的旅行2019-04-20饰演楚之翰导演毛卫宁主演陈晓景甜
橙红年代2018饰演韩进导演刘新主演陈伟霆、马思纯
我的仨妈俩爸2017饰演石英导演习辛主演徐百卉、李健
铁血荣耀2017饰演袁向辰导演祝东宁主演刘庭羽
总裁误宠替身甜妻2017饰演顾西城导演侯杰主演张澎澎、安雅萍
十个连长一个班2016饰演曾悦丰导演李舒主演林江国、温峥嵘、高艺丹
双枪2016饰演向前进主演林江国、邱晔
煮妇神探2016饰演沈墨初导演吴锦源、冯柏源、陈国华、刘镇明主演李小璐、贾乃亮、吕一
爱人同志2016饰演袁昌导演毛卫宁主演王雷、李小萌、周奇奇
我的仨妈俩爸2016饰演石英导演习辛主演徐百卉、李健
潜行者2016饰演严正方导演孟凡主演翟天临、江铠同
别让我看见2015饰演李凯导演王加宾、苗盛、高峰主演李幼斌、李歌、施京明
美丽的笨女人2015饰演罗汉导演谷锦云主演王洋、张柏嘉、刘倩文
刀光枪影2015饰演任非常导演张东东主演刘恩佑、吕一
定制幸福2015饰演苏可导演谢律主演乔任梁、童瑶
上错花轿之三嫁奇缘2015饰演陈继孺主演邱心志、唐艺昕
活法2015饰演张深导演黄力加主演李幼斌、潘之琳
爱情回来了2014饰演ken导演蒋家骏主演戚薇、王传君、陈赫
春天的绞刑架2013饰演丁一冬主演严宽、杜若溪、归亚蕾
生死依托2013饰演王大伟导演康宁主演杨立新、杨梅
爱的保镖2013饰演林一浩主演李幼斌
运动肥侠2012饰演潘小安导演胡储玺主演吴孟达、杜海涛
公主出山2012饰演顺治皇帝导演胡储玺主演林妙可、熬翔、田亮
箭在弦上2012饰演徐锦川导演国建勇主演蒋欣、靳东
出发！第一书记2020-9-26饰演张浩明
锦鼠御猫之九幽血狼2020饰演展昭导演蓝志伟主演庞景峰，再米热·艾海提
狄仁杰之恢诡赤目2020饰演狄仁杰导演陈志鸿主演范梦、何其炜
给19岁的我自己2017饰演王子喻导演黄朝亮主演石安妮，林柏宏
富春山居图2013-06-09导演孙健君主演刘德华、佟大为
粉红女郎之爱人快跑2013饰演面包王子导演伍宗德主演阿雅，张馨予，刘凡菲
第一大总统2011-09-30饰演马湘导演王才涛主演邱心志
明天2009饰演何一凡导演胡储玺主演章雯淇
上海假日2007导演谢鸣晓主演贾景晖
2020-10-16 “城市之星”国剧颁奖礼最具影响力男演员 （获奖）
2018-01-09 上海《申报》年度盛典最受欢迎男演员奖 《橙红年代》 （获奖）
何明翰不仅拥有俊朗阳光的外形，而且他对自身的要求也很高，在电视剧《潜行者》和抗战剧《双枪》中有很多动作戏，他都很少用替身，为了拍摄的严谨，他选择亲自上阵，因此他扎实的演技和认真的表演态度受到了导演和制片方的好评。（腾讯娱乐评）
何明翰出演过众多影视剧作品。他在电视剧《定制幸福》中饰演海归的富二代苏翰，何明翰仔细的揣摩角色，把剧中角色的一举一动演绎得灵活灵现。另外，他在电视剧《生死依托》中饰演的律师王大伟，他将人物内心的矛盾与挣扎表现的准确到位，因此他的演技还获得了观众的肯定。（网易娱乐、新浪娱乐评）
