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袁湘琴（林依晨饰）是一个单纯开朗的高中女学生，自从在开学典礼上看见代表新生致词的江直树（郑元畅饰）后，便不由自主地喜欢上这个号称IQ200的超级天才少年。经过两年多无望的暗恋，她鼓足勇气在学校中对他表白，却遭到他无情的拒绝，更由于她的莽撞，一时间成了全校的笑柄。然而屋漏偏逢连夜雨，就在湘琴告白被拒后，刚迁入的新家竟然被地震震垮了。
眼看湘琴和相依为命的父亲就要露宿街头了，幸好父亲的国中好友阿利叔慷慨伸出援手，邀请父女两人到他家中暂住，但是湘琴万万没有想到，和蔼可亲的阿利叔竟然就是江直树的父亲。于是在这样的机缘巧合下，两个人就此展开同在一个屋檐下的全新生活。
号称全台湾第一的天才直树，几乎没有任何事能难得倒他，所有事情总在他掌握之中，然而湘琴的出现就像一个失控的龙卷风，将他原有的生活搞得天翻地覆，但湘琴不顾一切、勇往直前的那股傻劲却也让他开始思考自己的人生与未来，而湘琴对他的感情也在不知不觉中慢慢地渗入他心中。在父母与好友的推波助澜，直树终于接受湘琴，也在两人合力解决直树父亲的企业难题之后，和她走入结婚的礼堂。
演员郑元畅
IQ200的天才，聪明英俊、十项全能，但也因太聪明，对他来说所有事情都能轻易达成，而觉得人生缺乏目标。湘琴的出现为直树一向平静无波的人生带来了一连串脱轨的意外，而她履败履战的无畏精神更让从不知失败是何物的直树不解，而慢慢地对她产生了兴趣。同时，他也受到湘琴单纯的思考逻辑的影响，找到了从医的人生目标。
演员林依晨
心地善良、个性憨厚直接、乐观有耐性，但头脑不好，对家事更是一窍不通。虽然笨手笨脚，常把事情搞砸，但还是努力不懈地朝目标前进。高一开学典礼时对代表新生致词的直树一见钟情，之后下定决心向他表白，却被拒绝了，才想说服自己别再喜欢直树，没料到父亲和直树的父亲竟是多年好友。
演员汪东城
阿金，湘琴的同班同学。脑筋不太灵光，但运动神经发达，是典型的冲动派。从高一就喜欢湘琴，最大心愿是和湘琴结婚。为了能够及早和湘琴携手共创美丽家园，高中毕业后没有再升学，白天在学校餐厅工作，晚上则到“幸福小馆”担任学徒。但后来知道湘琴喜欢直树时，就发誓与直树挑战，结果以失败告终。
演员章柏翰
直树的弟弟，极度崇拜哥哥直树，最大心愿是在直树继续父亲的公司后，担任哥哥的助手。但不太瞧得起太笨的人，虽然表面上对湘琴没有好脸色，可是在内心深处，却是非常关心湘琴的。那是因为他将湘琴当作暑假作业的研究对象，时常注意湘琴又做了什么蠢事，但渐渐地也被湘琴那股傻劲和真诚所感动。
演员赵咏华
直树的母亲，家庭主妇，有些无厘头、喜欢热闹、极爱拍照。和湘琴十分投缘，所以用尽一切手段想撮合湘琴和直树。常常伪装到直树的学校去探听直树和湘琴的情况。爱子心切的阿利嫂总以自己认为最好的方式去安排孩子的人生，结果反而造成直树的反弹，为母子埋下冲突的引信。
演员许玮宁
富家千金，因为景仰直树的能力和风采，而选择进入斗南大学就读理工学院。聪明美丽、能力极强的子瑜和湘琴总是不怎么对盘，每次见面必吵，但当两人最后面对情敌白蕙兰的强力威胁时，却又能同心协力。虽然极喜欢直树，却也是个拿得起、放得下的率性女子。最终祝福湘琴和直树。
在剧中，白歆惠拨打电话给郑元畅，郑元畅的移动电话屏幕上显示的电话号码其实是制作单位的移动电话号码；该号码被照得太清楚，有些剧迷于是群起致电，造成电话当机。
剧中片尾曲《恶作剧》于2009年被林依晨所翻唱，并收录于她的首张个人专辑幸福遇见中。
在第十四集中，直树因为被妈妈打而跑出家门，湘琴追赶而出。在天桥的上坡路，穿的明明是球鞋；到达天桥顶上却变成了拖鞋。
剧中袁湘琴的家因为一场地震而倒垮，但附近房子却没有事。但是在终极一班却是被雷克斯用球砸垮的。
为了拍摄海底戏份，摄影师事前特别考潜水牌，但开拍时他与导演一样不胜水压，导演下水不久便感到氧气不足而求救。
郑元畅坦言最难忘与依晨在小山洞的第一吻：“那是在台湾阳明山的小山洞内拍摄的，由于气温异常寒冷，我和依晨都冷得发抖。虽然镜头前我们只穿短袖衫，但腿都包着羽绒。
《恶作剧之吻》这套电视剧实际上只改编了原著漫画第1册至第10册的内容，因播映收视颇佳，制作公司安排拍摄续集，继续改编原著漫画余下的第11至23册，主要角色人选不变，但增加了唐禹哲、五熊、曾少宗等演员。拍摄工作在2007年3月26日开始，2007年10月16日结束。记者会于2007年3月29日举行，续集2007年6月定名为《恶作剧2吻》（具体见该词条），已于在2007年12月16日中视首播，继《公主小妹》后播放。