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1996年，梅威瑟在亚特兰大奥运会上代表美国队出战，获得一枚羽量级铜牌，业余战绩84胜6负，同年转入职业拳坛。
2002年4月20日，梅威瑟点数击败何塞·卡斯蒂略；同年12月7日，梅威瑟点数再次击败卡斯蒂洛卫冕WBC轻量级金腰带。
2005年6月25日，梅威瑟六回合击败阿图罗·加蒂，获得WBC初中量级金腰带；11月19日，梅威瑟与时年35岁的米切尔（57-6，30KO）比赛并在第六回合KO对方。
2006年4月28日，梅威瑟点数击败尤达赫，获得IBF次中量级金腰带；4月8日，12回合点数战胜尤达赫；11月12日，回合点胜35岁的巴尔多米尔。2006年11月4日，梅威瑟点数击败卡洛斯·巴尔多米尔，获得WBC次中量级金腰带。
2007年5月5日，梅威瑟点数击败德拉霍亚，不仅获得WBC超次中量级冠军头衔，还让梅威瑟名声大振，而且一举获得2000多万美元酬金，直接跻身2007年体育富豪榜的前20。2007年12月8日，梅威瑟十回合击倒哈顿，成功卫冕WBC次中量级冠军头衔。继2005年之后，他再度当选为2007年的年度最佳拳手。
2009年9月19日，梅威瑟在自己的拳台复出之战，十二回合点数完胜轻量级超级拳王胡安·马奎兹更是让梅威瑟一时风头无两。
2010年5月1日，梅威瑟通过十二回合的大战以点数大胜肖恩·莫斯利，将自己的战绩提升至41场不败。
2011年9月17日，梅威瑟自与墨西哥拳王维克多·奥尔蒂斯的比赛中，在第四回合以KO方式取胜，夺得了WBC次中量级拳王头衔。2012年5月5日，梅威瑟则通过12个回合的激战以点数击败米格尔·库托，夺得WBA轻中量级超级拳王头衔。
2013年9月14日，梅威瑟以点数优势击败了墨西哥拳手阿尔瓦雷兹。带着45战全胜和26次KO，梅威瑟正在向传奇拳王卡尔扎合（JoeCalzaghe）的职业生涯46场全胜纪录靠近，而更伟大的一个传奇纪录是经典电影《洛奇》的原型洛奇·马西亚诺（RockyMarciano），职业生涯49战全胜，其中43次KO对手。
2014年9月14日，梅威瑟与老对手阿根廷拳手马科斯·迈达纳的二番战在美国拉斯维加斯梅高美大花园竞技场落幕，最终裁判一致判定梅威瑟获胜（两个116-111的比分和一个115-112的比分），由此梅威瑟就卫冕了WBC次中量级、WBC超次中量级和WBA次中量级三条金腰带，并继续保持生涯47战不败。
2015年2月20日，梅威瑟在社交应用Shots发布他和曼尼·帕奎奥的比赛签名合约，正式宣布比赛会在2015年5月2日拉斯维加斯进行。2015年5月2日，弗洛伊德·梅威瑟与曼尼·帕奎奥在拉斯维加斯迎来了一场令世界为之瞩目的巅峰对决。最终通过12回合激战，梅威瑟点数获胜，拿下“世纪之战”的胜利。梅威瑟保持48战职业拳战全胜的纪录，也将WBC世界、WBO世界和WBA超级拳王金腰带聚集一身。威瑟与帕奎奥的那场世纪大战创造了440万PPV的历史纪录，梅威瑟更是拿到了2.6亿美元天价酬金。
2015年7月9日，WBO（世界拳击组织）宣布，由于梅威瑟没有在规定时间内交纳拳王注册的费用，他通过战胜帕奎奥获得的WBO次中量级拳王头衔已经被剥夺。根据WBO的规定：7月3日是梅威瑟最后决定是否保留头衔的期限，他必须交纳20万美元才可以继续成为WBO次中量级拳王，不过梅威瑟并没有交纳20万美元。
2015年9月2日，梅威瑟再次表示自己于9月12日在拉斯维加斯迎来职业生涯最后一场拳击赛，他的对手将是拳击手安德鲁·贝托，梅威瑟渴望带着职业生涯不败的战绩顺利退役。
2015年9月13日，世界拳王梅威瑟在拉斯维加斯与前次中量级拳王安德鲁·贝托进行了一场次中量级世界拳王对决。结果梅威瑟在据称自己的职业拳手谢幕战中以点数击败贝托，从而追平传奇重量级拳手洛基·马西亚诺生涯49胜0负的纪录。之后，梅威瑟正式宣布退役。
2017年8月26日，梅威瑟将和UFC巨星康纳·麦格雷格举行一场空前盛大的跨界大战，麦格雷格是自由格斗领域的巅峰人物。
2015年11月，梅威瑟获第53届WBC世界拳击理事会全球年会WBC次中量级、超次中量级荣誉拳王称号以及终身成就奖。
2016年2月7日，美国拳击专栏作家协会公布了2015年度世界最佳拳手（罗宾逊奖）名单，前世界P4P之王梅威瑟荣获此殊荣。这也是梅威瑟第三次获得该协会的年度最佳拳手荣誉。这也是梅威瑟第三次获得该协会的年度最佳拳手荣誉。一次是在2007年，第二次是2013年。此前只有阿里、乔·弗雷泽、舒格·雷·伦纳德、霍利菲尔德和帕奎奥三次获得过年度最佳
个人/团体（赛场）
▪2015 ESPN20大运动员 （获奖）
▪2013 福布斯2013全球百大名人 （获奖）
▪2007 WBC超次中量级冠军头衔 （获奖）
▪2007 WBC次中量级冠军头衔 （获奖）
▪2006 IBF次中量级金腰带 （获奖）
▪2006 WBC次中量级金腰带 （获奖）
▪2005 WBC初中量级金腰带 （获奖）
▪2002 WBC轻量级金腰带 （获奖）
