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高梓淇从小喜欢运动，尤其擅长篮球，还获得过国家二级运动员的称号。高二时，高梓淇参加比赛拉伤了右腿的韧带，加上身高的限制后来就没有在体育方面继续发展。
2002年，主演《我和乔丹的日子》，从而踏入演艺圈。
2003年，参演时装剧《带我飞,带我走》；同年，客串由李平执导的商战剧《挣扎》；
2004年，与陈坤、李冰冰合作，参演由李惠民执导的古装历史剧《长剑相思》，饰演朱厚照。
2005年，客串历史剧《大河颂》；2月，与何润东、高圆圆合作，参演古装历史剧《秦王李世民》，在剧中饰演瓦岗英雄秦叔宝；3月，主演古装神话剧《观世音之观音妙缘》。
2006年，与保剑锋、李小冉合作出演了古装传奇剧《薛仁贵传奇》，饰演薛仁贵的结义兄弟周青。2007年，主演青春偶像剧《恰同学少年》，在剧中饰演嫉妒心强、虚伪自私的反派刘俊卿；12月，主演红色革命剧《血色湘西》，在剧中饰演性格纨绔、专横的龙家大少爷龙耀武。
2009年，主演家庭伦理剧《良心无悔》；9月26日，其主演的农村题材剧《八百里洞庭我的家》在湖南卫视首播，并在剧中饰演了阳光帅气的章柳。
2010年，主演电视剧《谁不说俺家乡好》；6月17日，其参演的古装喜剧《活佛济公》在江苏卫视播出，并在剧中饰演许玉莲之夫董仲卿。
2011年，主演国防剧《中国国防生》中沈玉川一角，为此高梓淇提前进组参加军训，并参加为期10天的全封闭式训练。此外，高梓淇还演唱了片尾曲《奔向风雨中》；7月，主演古装爱情剧《新还珠格格》，在剧中饰演箫剑，并因此剧获得了更多的关注度与人气。
2012年，与张翰、刘雨欣合作主演了古装历史剧《太平公主秘史》，并在剧中饰演唐高宗李治；9月11日，其主演的青春偶像剧《我家有喜》（又名《非常有喜》）在湖南卫视金鹰独播剧场首播，在剧中饰演男一号程舒航，并与海陆所饰演的白水喜上演情感纠葛。
2013年，与蔡琳合作主演了年代剧《李家大院》，饰演李承让；7月27日，其主演的爱情微电影《三星映像爱情》播出；8月，在琼瑶编剧的青春爱情剧《花非花雾非雾》饰演痴情男子韩力。同年，他相继出演了民国年代剧《新京华烟云》、商战情感剧《来自草原的你》。
2014年，与蔡琳、申奥合作，参演年代传奇喜剧《傻儿传奇》，并首次在剧中挑战杀手角色；11月25日，担任Mnet亚洲音乐大奖颁奖嘉宾。
2016年，主演现代商战情感剧《我在锡林郭勒等你》，并在剧中饰演不务正业、游手好闲的公子哥成天宇；同年，主演都市悬疑爱情剧《左手温暖右手》；5月22日，主演历史剧《袁崇焕》，饰演有志气且心怀天下的崇祯皇帝。
2017年，在电视剧《哪吒降妖记》中饰演杨戬。
2018年，主演电视剧《大宋少年志》中元伯鳍一角，同年，在电视剧《吉他兄弟》中饰演方清明
2020年，友情出演的都市励志情感剧《亲爱的自己》在湖南卫视金鹰独播剧场播出、芒果TV全网独播；10月18日，主演的电视剧《吉他兄弟》在央视八套播出，剧中饰演方清明；11月3日，主演的电影《战疫2020之我是医生》将上线网络；11月5日，特别出演的古装仙侠剧《亲爱的吾兄》开机。
亲爱的吾兄2021饰演-导演邱钰主演赵英博、代云帆
吉他兄弟2020-10-18饰演方清明导演李舒主演应昊茗、王汀
亲爱的自己2020-9-7导演丁黑、符策欣、任重主演刘诗诗、朱一龙、阚清子
大宋少年志2019-06-03饰演元伯鳍
袁崇焕2016饰演崇祯皇帝导演唐国强主演邵兵、王媛可
左手温暖右手2016饰演夏东森主演夏琳
我在锡林郭勒等你2015-11-09饰演成天宇导演丁仰国主演黄圣依、倪虹洁
新京华烟云2015-1-25饰演孔立夫导演丁仰国、沈怡主演李晟、阚清子、李承铉
傻儿传奇2014-11-7饰演杀手导演刘流主演刘芸、蔡琳
花非花雾非雾2013-08-06饰演韩力导演丁仰国主演李晟、张睿、杨紫
李家大院2013饰演李二少(李承让)导演张绍林主演蔡琳、高斯、玛丽亚
我家有喜2012-09-11饰演程舒航导演丁仰国主演海陆、李佳航、万茜
太平公主秘史2012-03-27饰演李治导演李翰韬主演张翰、郑爽、贾静雯
新还珠格格2011-07-16饰演箫剑导演李平、丁仰国主演李晟、张睿、海陆
国防生2011-03-08饰演沈玉川导演段连民主演张善淇、邹廷威、殷叶子
活佛济公2010-07-18饰演董仲卿导演林添一主演陈浩民、李佳璘、李智楠
谁不说俺家乡好2010饰演郑志伟导演曾剑锋主演徐囡楠、李心敏
八百里洞庭我的家2009-09-26饰演章柳导演傅育东主演周一围、蔺达诺、徐翠翠
良心无悔2009-04-09饰演吴杰导演李平主演寇振海、茹萍、桑叶红
血色湘西2007-12-01饰演龙耀武导演龚若飞主演白静、李恒、刘敏涛
恰同学少年2007-04-03饰演刘俊卿导演龚若飞、嘉娜·沙哈提主演谷智鑫、钱枫、徐亮
薛仁贵传奇2006-08-29饰演周青导演陈村、丁仰国主演保剑锋、李小冉、金巧巧
观世音之观音妙缘2005-03-28饰演张松主演龙隆、刘明、张复建
秦王李世民2005-02-16饰演秦叔宝导演赖水清主演何润东、高圆圆、保剑锋
大河颂2005饰演吴良臣导演龚若飞主演杜淳、徐敏、周舟
长剑相思2004饰演朱厚照导演李惠民主演陈坤、李冰冰、王亚楠
带我飞，带我走2003饰演林嘉俊导演江澄主演佘诗曼、陈浩民、薛佳凝
挣扎2003饰演郑公子导演李平主演丁海峰、史兰芽
战疫2020之我是医生2020
映像爱情2012-07-27饰演阿勒斯导演简坤主演张檬、纪宁
狐说2012饰演巨室令郎主演牛萌萌
我和乔丹的日子2002饰演田小波导演石建都主演黄凯、马赫遥、马崇乐
高山有好水2007
回娘家2008
因为爱2008汶川大地震赈灾曲目
爱让我们在一起2008汶川大地震赈灾曲目
爱的心愿2008汶川大地震赈灾曲目
奔向风雨中2009电视剧《中国国防生》主题曲
当爱已成往事2011
水晶2012
梅花三弄2012
2012 第6届金芒果电视星光大赏年度最受欢迎男演员 我家有喜 （提名）
2003 第10届大学生电影节观众最喜爱的男演员 我和乔丹的日子 （提名）
2013 《都市风尚周报》形象大使 （获奖）
2013 “时尚新娘”幸福偶像大奖 （获奖）
高梓淇的清装扮相帅气又气宇非凡，他从定装开始就让我看到惊喜。箫剑这个角色很难演，但高梓淇的表演很成熟，懂得用心去体验，很有灵性。从完成定装这一刻起，高梓淇让我对箫剑一角吃了颗定心丸。似乎没有他驾驭不了的角色，不管是英俊小生还是饱受风雨的沧桑，他都演绎得游刃有余（琼瑶评）。
在《我在锡林郭勒等你》中，高梓淇一改箫剑英勇侠义的荧屏形象，饰演了一个会耍宝卖萌高富帅。高梓淇在戏里逗比的表现不仅非常讨女孩子的喜欢，更被赞其精湛的演技诠释了人物内心的孤独与寂寞，他把成天宇脸上的笑容都映在了观众的眼里，却将成天宇内心的伤痕刻在了观众的心里（网易网评）。
