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清光绪六年（1880年）春天，京城最有名的药铺百草厅“白家老号”的大宅门里，二少奶奶白文氏生下一个男孩儿，奇怪的是这孩子生下来不会哭，越打越笑，祖父白萌堂为其取名白景琦。白颖轩因给大格格瞧病得罪詹王府，所乘马车被砸坏，马匹被杀，两家结怨。白萌堂小女儿白雅萍因受惊吓，失手摔死了不满一岁的儿子，姑爷关少沂将其休回娘家，白家关家从此结怨。
五年后，白家大爷、御医白颖园不慎治死了詹王爷的二女儿，先朝同治帝的嫔妃，詹王爷落井下石，百草厅被查封，白颖园被问成死罪，幸遇刑部大狱牢头严爷和朱顺搭救，以一韩姓死囚顶替，白颖园远走天涯。白萌堂病故，临终时将家庭大权交给二儿媳白文氏，白颖园之妻白殷氏听说丈夫被处死，上吊自杀。转眼界，白景琦长到七岁，到了上学的年龄，但其生性顽劣，先后气走了三位私塾先生，最终被新请来的老师，原神机营军官季宗布降服，并表现出了医药方面的天赋。白文氏治家有方，白家老号逐渐恢复了往日的生机，三爷白颖宇坏事做尽，勾结外人，谋夺白家的财产和秘方。白景琦长大成人，爱上了小姑娘黄春，却并不知道她是贵武和詹王府大格格的私生女，遭到家人的一致反对。
1900年，八国联军侵入北京，三爷颖宇当了汉奸，在烧、杀、抢中，自己的亲妹白雅萍被德国鬼子轮奸。而白景琦对侵略军充满仇恨，与一反战日本兵田木结为好友，又为了给老师季宗布报仇，杀死了一个德国兵，连闯大祸。在三爷颖宇的威胁下，白文氏不得不将景琦和已怀孕的黄春赶出家门。景琦携妻黄春闯荡到济南，发奋图强，创下了一番事业，却又因与名妓杨九红难舍难分的感情纠葛，得罪了提督大人，被下了大狱，后被堂姐白玉芬救出。此时京城白府也是一波三折，深知颖园逃狱底细的无赖韩荣发，混入白府进行讹诈，气死了颖轩二爷。白景琦回京为父奔丧，怒打了韩荣发并逐出府去，埋下了祸根。杨九红抱着小女佳莉也赶到京城，却被白文氏以妓女出身有违家规而拒之门外，白景琦只好将其安置在外宅，白文氏又设计通过黄春和白雅萍将九红女儿佳莉骗到手中，杨九红忍无可忍决定返回济南。穷困潦倒的武贝勒得知自己的私生女嫁给了白景琦，便找上白府认亲，被白景琦和黄春拒之门外。武贝勒一怒之下又勾结无赖韩荣发，摸清了当年逃狱的白颖园的下落，在大理寺出首，将颖园之子白景怡打入囚牢，多亏当年牢头朱顺舍身救出，武贝勒又生一计，终使白景琦认了岳父。杨九红又已怀孕，白文氏为了留下即将降生的婴儿，不许九红回济南，白景琦第一次违背母命，将杨九红偷偷放走。
1911年清朝覆灭，大宅门在军阀混战中日渐没落，白家子女不肖，白景琦之子白敬业挥霍无度，在三老爷白颖宇的唆使下，干尽了坏事。白府管家王喜光，本为宫中太监，竟瞒着景琦娶了三房姨太太。白文氏苦苦支撑，为子女一一安排好了后路。1921年，白景琦自立门户，武贝勒在景琦门下依然如故，做尽坏事，竟被自己的儿子黄立劫持到乡下，当着大格格的面活活打死。杨九红再次进京进了新宅，眼见女儿长大成人却只认奶奶不认娘，心中深深埋下了仇恨的种子。白文氏七十大寿得知女儿白玉婷三十未嫁，竟是为了看中一个戏子万筱菊，痛斥了白玉婷，玉婷虽不敢反抗，却始终痴情不改。白文氏终因积劳成疾，离开人世，大宅门上下举哀，连猫狗都戴了孝，但白文氏临终留下遗嘱，竟不许杨九红带孝。杨九红无地自容，怒毁孝服。白家全族为白文氏送殡，酷暑当头，病重的黄春和白雅萍竟死在了送葬的路上。白文氏死前又将丫头槐花许给景琦为妾，大宅门更无宁日。一直暗恋万筱菊的白玉婷由于世俗偏见，门第差别终不能如愿结合，竟在景琦主婚下，与万筱菊的照片行了结婚大礼，并终生厮守照片未嫁。佳莉由于当年白文氏留下的遗训，始终仇恨其母杨九红，杨九红为了报复竟设计将佳莉的女儿骗到手中，埋下了更深的仇恨。
九一八事变后，东北药材禁运，老号百草厅断了货源，面临危机，杨九红竟女扮男装，出关运货历经艰险将药运回，挽救了老号的危急。尽管她在东北期间，一直把槐花带在身边以防失宠，却不料家中白景琦和丫头李香秀修好，杨九红悔之不及，将一腔怒火、满腹醋意发泄在槐花身上，致使槐花悬梁自尽，白景琦惹上了官司。而白景琦的管家王喜光作恶多端，终于东窗事发，被白景琦逐出府门，因而怀恨在心，见有机可乘，便落井下石，将白景琦送入了大狱。机智的香秀上下周旋，终将白景琦救出，于是白景琦决心要娶香秀。七七事变，白景琦长孙白占元参加了共产党的抗日组织，白府成了侵略军注意的焦点。白景琦因拒绝与日军合作被逼躲到香秀家，终于决定违反家规将香秀续弦，立即遭到全族人的反对，白景琦立排众议挥刀铭誓，全族震惊，终与香秀成亲。日军又通过当了汉奸的王喜光逼迫景琦做药行商会会长，并以杀害占元相威胁，白景琦坚决不做汉奸，可又担心长孙占元受害，无法解脱。此时，深受日军伤害的年已八十的白颖宇挺身而出当了会长，在就职大会上痛斥日军宣传抗日，悲壮殉国。至此，白家大宅门卷入了轰轰烈烈的抗日洪流中。
演员杜雨露
白家老号掌门人，一家之主，有性格，有骨气，他为了和詹王府争一口气，导致了白家和百草厅的萧条，最后悲愤交加撒手西去。白萌堂的一生是成功的，即便在花甲之年犯下了一个极大地错误。
演员斯琴高娃
果敢决断、大度仁义、深谋远虑。她是医药世家白府的二儿媳。白家家道没落，陷入绝境，老太爷白萌堂悲愤交加撒手西去，全府重担压在了白文氏一人肩上，她于内外交困中运筹帷幄，费尽心机终于将老号盘回，终使白府复兴，白文氏一举成为白府的权威和当家人，然而她却管教不了自己的儿子白景琦。
演员陈宝国；王冰（少年）；刘慈航（童年）
个性张扬，天马行空，聪敏绝顶，具有强烈的反叛精神。他从小顽劣，交日本朋友，杀德国兵，与仇家女私订终身。青年时代被亲生母亲赶出家门，发明了32张药方，光宗耀祖。他一生与四个女人有感情瓜葛，他敢爱敢恨，敢作敢当，是个顶天立地的大男人。
演员刘佩琦
他在性格上两极分化，从坏变好。他的前半生成天提笼架鸟，游手好闲，因想独霸白家的家业，暗中给嫂子下绊子，并且投身当了汉奸。可是在他八十岁高龄的时候，他却挺身而出，替自己的侄子白景琦独当一面，死得英勇壮烈。
演员何赛飞
她是一个充满睿智、性格坚强、颇具叛逆思想的旧时女子，尽管身陷青楼，但她不甘命运，向往自由，追求真正的爱情。她一直都在执著不懈地努力洗去青楼留给她的尘霾，以求得“大宅门”对她的接纳，然而，这所有的一切并没有改变“大宅门”对她的排斥。杨九红努力了一辈子，最终还是被“大宅门”拒之门外。
演员蒋雯丽；马思纯（少年）
她是白颖轩与白文氏之女。她是个旧时代的女子，没什么社会生活，但是她因迷恋京戏而迷上了戏子万小菊，但因世俗偏见和门第差别不能如愿成亲，最后她仍然痴心不死，竟在哥哥的主持下，与戏子的照片举行了结婚大礼，并且与照片厮守终生。
1：为了演好白文氏这个年龄跨度近60年的角色，斯琴高娃在戏还没有开拍前就开始了减肥的工作。
2：拍摄耍花枪一场戏时，郭宝昌先跟戏班的人打了个招呼说这是个棒槌（演戏生手之意），多照顾着点；可是蒋雯丽不理解棒槌的含义，于是问导演谁是棒槌，惹得大家笑成一团。
3：《大宅门》剧组有一个不成文的规矩，所有的演员不管大小，都要亲自给对方搭戏。
4：剧中陈宝国的角色，是从清末18岁一直演到老年。起初陈宝国还心存顾虑，不过看了化妆师把斯琴高娃从一个白发苍苍的老人变成了一个风华正茂的少妇，也就放心了。
5：何赛飞的出现，对于导演郭宝昌来说很有点救场的味道。当时蒋雯丽罢演，找不到合适的人来顶这个角色，后来于胜利给郭宝昌推荐了何赛飞。
6：《大宅门》中有众多导演、演员跑龙套。田壮壮、张艺谋、陈凯歌、姜文等12位明星与剧组签了合同，顾长卫和侯咏还主动提出要客串一个不用张嘴的角色。
7：《大宅门》的开机饭和关机饭都吃得很热闹，剧组成员聚在一起，大家高举啤酒杯、饮料杯，像极了一家人。
8：张艺谋在剧中饰演太监李莲英，从换上服装的那一刻起，张艺谋就进入了角色，跟导演说话也像请示慈禧太后一样。
9：拍摄时，陈凯歌开着车赶到了北京怀柔的拍摄现场，郭宝昌在现场给他编了一个角色，让他演济南府台衙门的一个差官，陈凯歌连气都没来得及喘就化好装上场了。
10：平时从不沾酒的田壮壮为了更好地进入角色，为了演出老田木喝完白府药酒后醉酒的感觉，破例先喝了几口白酒。
《大宅门》是一部根据真人真事改编的电视剧。剧中百草厅的原型就是大清末年的同仁堂。该剧的导演和编剧郭宝昌在同仁堂这个大宅门里生活了整整26年。出于各种考虑，同时也为了保护这部作品，郭宝昌不仅将同仁堂改成了剧中的百草厅，还把同仁堂原本的4个房头改成了3个房头，在创作人物的时候也都进行了必要的艺术加工。
《大宅门》中男一号白景琦的生活原型就是郭宝昌的养父乐镜宇。现实生活中的乐镜宇自幼顽劣，个性张扬，靠刻苦学习自学成才。他不仅是一位医生，还是一个发明了很多中成药的中药学家，阿胶、乌鸡白凤丸等配方都是乐镜宇研制、发明的。《大宅门》中的女一号白文氏的生活原型是郭宝昌综合了乐家三代女人：曾祖母、祖母和养母的许多事迹而成。
《大宅门》中有位痴迷名伶的小姐白玉婷，其生活原型就是郭宝昌的十二姑。她迷恋的名优就是梅兰芳先生。
央视投资拍摄《大宅门》，导演郭宝昌在名单上唯一圈定的演员就是陈宝国。剧中的白玉婷一角由蒋雯丽饰演，这个角色是她反复争取才得到的。蒋雯丽比较喜欢白玉婷这个角色，她接到剧本时就想演这个角色，可是郭宝昌不同意，让蒋雯丽演别的角色，后来经过蒋雯丽的再三请求，郭宝昌终于同意她来演白玉婷。刘佩琦在剧中饰演三爷，然而《大宅门》选定刘佩琦的过程却是一波三折。刘佩琦由于在拍摄电视剧《离开雷锋的日子》，因此档期不凑巧没赶上第一次开机。等《大宅门》再度酝酿开机时，郭宝昌又将他纳入了首选的范畴，不过有人对刘佩琦是否能演好三爷表示怀疑，后来经过反复斟酌，郭宝昌力排众议决定还是选用刘佩琦。
《大宅门》于2000年开机，它是中国第一部高清晰度电视剧，开创了用高清晰度摄像机拍摄电视剧的先河。为了拍摄这部电视剧，剧组在无锡水浒城内建造了一个约2万平方米的新、老宅院场景。为了保障建筑群的质量与艺术效果，建筑中所需的材料都是从全国各地运来的。《大宅门》拍摄过程很艰苦，演员们在拍摄时也吃尽了苦头，在夏天演员们不仅要忍受酷暑，甚至还要穿着皮袄拍戏。刘佩琦为了拍摄这部电视剧，连父亲临终时也没能见上最后一面，而导演郭宝昌则是在每天注射4支胰岛素的情况下，坚持完成了所有的拍摄工作。
具有艺术价值
《大宅门》是一部内涵丰富、艺术性强的电视剧；郭宝昌写了他最熟悉的、最拿手的纯京味的生活。（王为评）。该剧可以称得上是现代版的《红楼梦》。郭宝昌通过在大宅门中成长的26年的经历，把大宅门里的恩恩怨怨，生生死死，血泪情仇，几度兴衰，淋漓尽致地呈现给了观众（央视网评）。
故事标新立异
《大宅门》的故事从清光绪年间讲起，以北京一个卖药兼行医的大宅门的历史变迁为主干，讲述了一群人的恩怨沧桑。这类故事在中外影视作品中很多见，要有自己的特色，不是件容易的事。《大宅门》却能标新立异，把故事说得精彩纷呈，每一集都有悬念（《北京日报》评）。
人物形象生动
《大宅门》在人物形象塑造上相当成功，每个人都不是简简单单的，都有其存在的理由（陈建功评）。该剧人物众多，商人、医生、王爷、贝勒、格格、太监、丫头等等，虽不可能个个鲜活，但一些主要人物是栩栩如生，非常有特点的。特别是白文氏、颖宇、景琪、杨九红，因重场戏多，性格更如浮雕一般清晰，其他次要一点的人物也很生动。（《北京日报》评）。
具有历史眼光
《大宅门》的可贵，不仅在于写了宅门的变迁、人物的命运，还在于透过大宅门写了历史，戊戌变法、义和团运动、庚子事变、辛亥革命、张勋复辟、五四运动、革命军北伐、卢沟桥事变等等，这些近现代的历史事件都在戏里或隐或显的有反映，而且这些历史事件也对大宅门的生活构成影响。国家兴亡和家庭、个人是这么直接地发生着关系，剧中人物的生活、思想不得不跟着时世的变化而调整，显示了作者郭宝昌的历史眼光（《北京日报》评）。
演员表演出色
从斯琴高娃、陈宝国、刘佩琦到杜雨露、黄宗洛，这些演员在表演过程中没有丝毫做秀的痕迹，他们都一丝不苟，兢兢业业；把人物刻画的个性鲜明（《长江日报》评）。在《大宅门》里七爷白景琦是核心人物；在塑造白景琦的人物境遇、性格、生理等方面的戏时，陈宝国演得很到位（《江淮晨报》评）。斯琴高娃把剧中的二奶奶白文氏演得惟妙惟肖，而且她与刘佩琦之间的对手戏也很精彩。剧中刘佩琦老给嫂子白文氏下绊子，而白文氏则与之斗智斗勇，两位演技精湛的演员之间碰撞出了许多火花（搜狐网评）。
高清晰度名不符实
《大宅门》被称为中国第一部高清晰度电视剧，首开用高清晰度摄像机拍电视剧的先河。所谓的高清晰度电视剧就是视听效果极佳，但从播出的效果看，《大宅门》与其他电视剧并没什么不同。原来，这“高清晰度”是针对外国观众的，在国内则由于技术问题，无法达到这种效果（《南方日报》评）。
南方观众难以接受
《大宅门》是一部纯粹的京味电视剧，剧中人物对白用的是北京话，连主题曲也用上传统京韵大鼓和京剧唱腔。北方观众自然容易接受，但南方观众则不一定会买账（《南方日报》评）。